Boala Parkinson

definiție

boala Parkinson (PD) este o afecțiune neurodegenerativă comună. De obicei, începând cu a șasea sau a șaptea decadă a vieții, se caracterizează prin debutul unilateral al tremurului de odihnă în combinație cu diferite grade de rigiditate și bradikinezie. PD a fost descris inițial de James Parkinson (1755-1824), un om cu multe talente și interese. Parkinson a publicat lucrări despre chimie, paleontologie și alte subiecte diverse. La începutul carierei sale a fost un activist social care a susținut drepturile celor lipsiți de drepturi și săraci. Eforturile sale în acest domeniu au fost suficiente pentru a duce la arestarea și apariția sa în fața Consiliului Privat din Londra cu cel puțin o ocazie. În colaborare cu fiul său, care a fost chirurg, a oferit și prima descriere în limba engleză a unei anexe rupte. Publicația sa mică, dar faimoasă,” eseu despre paralizia tremurândă”, a fost publicată în 1817, cu șapte ani înainte de moartea sa. Descrierile clinice ale cazurilor 6 au fost remarcabile în parte pentru că nu a examinat niciodată persoanele pe care le-a descris. În schimb, el a observat pur și simplu acești oameni pe străzile Londrei.

înapoi la început

prevalența

PD se numără printre cele mai frecvente boli neurodegenerative târzii, afectând aproximativ 1,5% până la 2,0% dintre persoanele cu vârsta de 60 de ani și peste.

înapoi la început

Fiziopatologie

deși etiologia PD nu este complet înțeleasă, condiția probabil rezultă dintr-o confluență de factori. Primul este o uzură legată de vârstă și moartea a aproximativ 450.000 de neuroni producătoare de dopamină din pars compacta a substanței nigra.1 Pentru fiecare deceniu de viață se estimează că există o pierdere de 9% până la 13% a acestor neuroni. Pacienții care trăiesc suficient de mult sunt destinați să piardă 70% până la 80% din acești neuroni înainte de apariția primelor semne și simptome ale bolii. Această uzură legată de vârstă poate fi, de asemenea, explicația pentru constatările extrapiramidale subtile care sunt adesea observate la pacientul octogenar.

descoperirea în anii 1980 a neurotoxinei MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină–1-metil-4-fenilpiridiniu), un precursor al MPP+ și un produs secundar al sintezei ilicite a medicamentelor, a contribuit în mod vizibil la etiologiile propuse pentru PD.2 MPTP poate fi produs accidental în timpul fabricării MPPP, un medicament opioid sintetic cu efecte similare cu cele ale morfinei și meperidinei. Efectele Inducătoare de Parkinson ale MPTP au fost descoperite pentru prima dată în urma ingerării accidentale ca urmare a MPPP contaminat.

după descrierea inițială a efectelor MPTP asupra celulelor producătoare de dopamină din substanța nigra, au fost descrise o serie de alte neurotoxine de mediu care pot contribui la dezvoltarea simptomelor parkinsoniene. Aceste descoperiri au condus la sugestia că PD ar putea apărea ca urmare a efectelor combinate ale îmbătrânirii și expunerilor la mediu care accelerează procesul de moarte a celulelor nigrale. Gruparea neobișnuită de persoane care lucraseră într-un studio de înregistrări Canadian care a dezvoltat ulterior PD (inclusiv actorul Michael J. Fox) se crede că subliniază posibila relație a mediului cu dezvoltarea bolii.

a treia componentă a puzzle-ului este posibilitatea ca unii oameni să aibă o susceptibilitate genetică predeterminată la insultele de mediu.3 deși s-a observat că PD apare în întreaga lume și în aproape toate grupurile etnice, există o incidență scăzută în rândul asiaticilor și africanilor, spre deosebire de caucazieni. Această observație sugerează că factorii genetici ar putea avea un rol în dezvoltarea bolii. Alte dovezi implică studii gemene, care inițial nu au reușit să arate o rată ridicată de concordanță între gemenii monozigoți, dar acum sunt reconsiderate în lumina noilor dovezi.4

în plus, istoricul familial pare a fi un predictor puternic, după vârstă, pentru dezvoltarea bolii. Un număr de familii din Grecia și Italia cu o penetrare ridicată a PD s-au dovedit a avea o mutație pe cromozomul 4 pentru gena alfa-sinucleină.5 o altă anomalie genetică pe brațul lung al cromozomului 6 a fost identificată la pacienții cu o formă autosomală recesivă specifică de PD cu debut tânăr. Produsul proteic al acestei gene a fost numit Parkin și pare să promoveze degradarea anumitor proteine neuronale. Este strâns legată de familia ubiquitin de proteine implicate în mai multe stări de boală neurodegenerativă.6 cercetările continuă într-un efort de a arunca o lumină suplimentară asupra geneticii și de a identifica genele care contribuie la susceptibilitate și la PD.

înapoi la început

semne, simptome și diagnostic

diagnosticul de PD este unul clinic. Un punct de plecare util este de a începe prin identificarea parkinsonismului ca fiind definit, probabil sau posibil. Folosind mai multe caracteristici extrapiramidale clinice (tremor de repaus, rigiditate, bradikinezie, instabilitate posturală și îngheț), clinicianul poate spune cu încredere că un pacient are parkinsonism definit dacă există 2 din cele 5 caracteristici, 1 din cele 2 fiind tremor sau bradikinezie.

odată ce se pune diagnosticul de parkinsonism, este imperativ ca medicul să excludă cauzele farmacologice. Deoarece recunoașterea faptului că rezerpina poate produce efecte secundare extrapiramidale, lista medicamentelor care pot provoca parkinsonism continuă să crească în fiecare an (Tabelul 1). În plus, boala extrapiramidală inexplicabilă la o persoană tânără ar trebui să determine întotdeauna excluderea bolii Wilson, o tulburare metabolică a metabolismului cuprului care poate duce la modificări degenerative ale creierului.

debutul asimetric și unilateral al unui tremor de repaus care rulează pilule este probabil cel mai bun indiciu clinic pentru a sugera PD, deși unele dintre parkinsonisme se pot manifesta într-un mod similar. Un răspuns robust la levodopa este, de asemenea, considerat un indicator puternic al PD adevărat. Caracteristicile atipice care pot sugera parkinsonismul sunt enumerate în tabelul 2. Dificultatea de a distinge cu exactitate între bolile neurodegenerative care au caracteristici extrapiramidale parkinsoniene (atrofie multiplă a sistemului, paralizie supranucleară progresivă etc.) se reflectă în statisticile care arată o rată ridicată de diagnostic greșit în rândul experților în tulburări de mișcare atunci când pacienții sunt urmăriți pe tot parcursul bolii până la autopsie.7,8 două serii de cazuri, una efectuată în Europa și una în America de Nord, sugerează o rată de diagnostic greșit de aproximativ 24%.

există un corp tot mai mare de literatură cu privire la utilitatea imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN) a capului pentru a distinge parkinsonismul de adevăratul PD. Poate că cele mai fiabile și consistente constatări sunt în parkinsonismul vascular, în care descoperirea mai multor accidente vasculare cerebrale anterioare oferă un diagnostic clar.

în 2011, Administrația Statelor Unite pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat utilizarea unui nou compus imagistic pentru tomografie computerizată cu emisie de un singur foton (SPECT) imagistică care permite vizualizarea neuronilor transportori de dopamină în creierul unui pacient.9 Aceasta oferă o tehnologie imagistică care permite clinicianului să facă diferența între pacienții cu tremor esențial și cei cu PD pe baza modelului de pierdere a transportorului. Autorii unei serii recente de cazuri au raportat că utilizarea acestei tehnologii la pacienții cu sindroame parkinsoniene incerte clinic a dus la o modificare a diagnosticului clinic în 45% din cazuri.10

Înapoi sus

tratament și rezultate

cel puțin 2 principii imperative ar trebui să ghideze terapia la pacienții cu PD: educație și individualizare. În ceea ce privește educația, există resurse gratuite abundente la care medicul curant poate trimite un pacient. Printre acestea se numără Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinson ‘s Disease Foundation și American Parkinson’ s Disease Association, care oferă broșuri, broșuri și informații online pacienților și familiilor. Educația pacientului, ca adjuvant la terapia medicală, a fost studiată de Montgomery și s-a demonstrat că îmbunătățește rezultatele pe termen mediu.11

al doilea principiu călăuzitor ar trebui să fie individualizarea tratamentului pe baza pacientului specific și a stadiului bolii. Este util să conceptualizăm cel puțin 2 epoci de așteptare: boala timpurie și avansată. Scara Hoehn și Yahr utilizată pe scară largă oferă câteva repere pentru a ajuta medicul să stadializeze boala unui pacient (Tabelul 3). În această schemă, boala pur unilaterală este desemnată ca etapa I. Etapa II reprezintă boala bilaterală, indiferent cât de banală. Etapele III și IV indică grade crescânde de instabilitate posturală și cădere. Boala în stadiul V reflectă, în general, un pacient care nu mai circulă independent și este, în esență, închis în scaun cu rotile.

recent a fost propus un algoritm pentru gestionarea simptomatică a PD. Se recomandă următoarele etape: 1) Luați în considerare terapiile neuroprotectoare imediat după diagnostic; 2) administrați agoniști dopaminergici pentru a controla simptomele; 3) Adăugați levodopa dacă agoniștii singuri nu sunt eficienți; 4) utilizați un inhibitor de catecol-O-metiltransferază (COMT) împreună cu levodopa pentru un tratament de durată mai lungă; și 5) Luați în considerare intervenția chirurgicală după epuizarea tuturor opțiunilor medicale.12

în ceea ce privește tratamentul medical și înțelegerea mecanismelor de bază ale bolii, PD s-a descurcat mai bine decât multe dintre celelalte boli neurodegenerative bine cunoscute, cum ar fi boala Alzheimer. Dacă se compară recenziile anterioare ale terapiei medicale, cum ar fi cele oferite de Yahr13 și Calne,14 cu o ofertă de ansamblu mai actuală de Lang,15 se poate aprecia progresul în acest domeniu.

în ceea ce privește terapia neuroprotectoare, speranța că inhibitorul selectiv MAO-B selegilină oferit neuroprotecție a fost spulberat de rezultatele studiului DATATOP.16 deși medicamentul oferă o ușurare simptomatică, nu există dovezi clare din acest studiu că oferă vreo neuroprotecție. De asemenea, proprietățile antioxidante ale vitaminei E au fost sperate să fie neuroprotectoare, dar s-au dovedit a fi ineficiente împotriva PD. Progresele viitoare în neuroprotecția în boala Parkinson vor veni doar cu o înțelegere mai completă a etiologiei bolii. Medicamentele care modulează formarea radicalilor liberi prin fosforilarea oxidativă și stabilizarea homeostaziei calciului vor juca probabil roluri importante în acest domeniu. Inhibitorul selectiv MAO – B, rasagilina, este acum disponibil pentru pacienți. Acest medicament ca monoterapie într-o doză de 1 mg pe zi s-a dovedit a fi eficient la PD timpuriu.17

terapia simptomatică depinde de stadiul bolii la diagnostic. Pentru boala ușoară, o strategie este de a trata pacientul cu triada de amantadină, inhibitorul selectiv al MAO Rasagilină și, în unele cazuri, cu unul un agent anticolinergic, dovedit a fi eficient pentru tremor, pentru a oferi o ușurare modestă (Tabelul 4).

odată cu avansarea bolii, principalele clase de medicamente sunt fie agoniștii dopaminei, fie levodopa în sine. De la introducerea sa la sfârșitul anilor 1960, levodopa, precursorul imediat al dopaminei, a fost standardul tratamentului eficient pentru simptomele Parkinson. Levodopa este combinată cu carbidopa inhibitor periferic de decarboxilază. Această combinație reduce decarboxilarea levodopa la dopamină în afara barierei hematoencefalice, permițând astfel o dozare mai eficientă a levodopa. Înainte de descoperirea acestei combinații de medicamente, au fost necesare doze mari de levodopa, deoarece 98% dintr-o doză dată de levodopa a fost transformată în dopamină la periferie și, deoarece dopamina nu traversează bariera hematoencefalică, a fost eficientă.

unele controverse înconjoară momentul potrivit pentru inițierea terapiei cu levodopa. Utilizarea timpurie (adică la pacientul cu simptome și semne minime) duce la complicații previzibile ale tratamentului după câțiva ani de terapie. Acestea includ uzura, fluctuațiile motorului pornit-oprit și dezvoltarea dischineziei. Timpul de înjumătățire al levodopa este de numai aproximativ 60 de minute, rezultând mai multe vârfuri și văi ale nivelului de medicament în timpul unei zile tipice de tratament. Se crede acum că această stimulare pulsată a receptorilor dopaminergici este non-fiziologică în comparație cu starea normală fiziologic mai constantă și tonică. După ani de tratament, eficacitatea diminuată, dischinezii sau perioade on-off (schimbări radicale între stările funcționale și cele nefuncționale) încep să apară. Din acest motiv, practica actuală este inițierea tratamentului cu unul dintre agoniștii dopaminei, care au timp de înjumătățire mai lung decât levodopa, atunci când calitatea vieții pacientului necesită un tratament mai agresiv.

toți agoniștii conțin o parte inelară asemănătoare dopaminei, despre care se crede că este porțiunea moleculei care stimulează efectiv receptorul dopaminei. Din punct de vedere istoric, agoniștii dopaminei au fost utilizați pentru prima dată doar pentru tratamentul simptomatic atunci când terapia tradițională a început să eșueze. Utilizarea acestei clase de medicamente mai devreme în ciclul de tratament reprezintă teoria actuală, sugerând că multe dintre complicațiile de tratament tardiv asociate cu tratamentul PD sunt rezultatul timpului de înjumătățire scurt al levodopa. Agoniștii disponibili în prezent în Statele Unite sunt ropinirol și pramipexol. Cel mai recent, în vara anului 2012, FDA a aprobat eliberarea formulării plasturelui dermic al agonistului rotigotină, permițând o aplicare o dată pe zi a medicamentului ca plasture.

se crede că durata lungă de acțiune a acestor medicamente, în comparație cu levodopa, este principalul motiv pentru dezvoltarea mai puțin frecventă a dischineziei și fluctuațiile răspunsului. Tabelul 5 enumeră agoniștii dopaminei, precum și preparatele de levodopa și schemele de dozare pentru aceste medicamente.

la mijlocul anului 2007, cel mai nou agonist al dopaminei a apărut pe piață sub formă de plasture. Plasturele cu rotigotină asigură un nivel constant de medicament de 24 de ore, cu o stimulare foarte stabilă a receptorilor dopaminergici. Medicamentul a fost retras de pe piața americană în 2008 din cauza problemelor de formulare și a revenit pe piață în 2012.

în ultimii ani, multe cercetări au fost îndreptate spre inhibarea sistemului enzimatic COMT care descompune levodopa în periferie. În prezent, sunt disponibili 2 inhibitori COMT, cel mai utilizat fiind entacapona. Când se administrează sub formă de comprimat de 200 mg la fiecare doză de levodopa-carbidopa, entacapona crește timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al levodopa și prelungește acțiunea acesteia. Astfel, strategia de stimulare prelungită și continuă a receptorului dopaminei este maximizată prin combinarea levodopa cu carbidopa și entacaponă. Într-un studiu amplu pe 255 de pacienți cu fluctuații, adăugarea de entacaponă a dus la o creștere a timpului de aproximativ 1 oră și a permis o reducere a dozei de levodopa.18 utilizarea preparatului cu eliberare controlată la începutul tratamentului cu levodopa poate determina o prelungire suplimentară. În prezent, recomandarea de utilizare a entacaponei este limitată la pacienții care se confruntă cu o scădere a eficacității tratamentului atunci când iau levodopa combinată și carbidopa.

o formă transmucoasă de selegilină, denumită formularea Zydis, este absorbită direct prin mucoasa bucală în circulația sistemică, ocolind intestinul și, prin urmare, metabolismul hepatic la prima trecere. În comparație cu selegilina obișnuită, acest lucru duce la niveluri mai ridicate ale medicamentului în sânge, dar cu o reducere marcată a metaboliților selegilinei asemănători amfetaminei. Apa nu este necesară pentru a ajuta la înghițire, deoarece medicamentul se dizolvă complet în salivă.

combinația dintre carbidopa-levodopa și entacaponă este disponibilă sub forma unui singur comprimat. Fiecare dintre cele 4 doze conține 200 mg entacaponă cu 50, 100, 150 sau 200 mg carbidopa-levodopa. Dimensiunea fizică a comprimatelor de 50 și 100 mg este mai mică decât cea a comprimatului carbidopa-levodopa pentru a facilita terapia la pacienții care au dificultăți la înghițire. Levodopa este, de asemenea, disponibil într-o formulare care se dezintegrează rapid, în aceeași concentrație ca și comprimatele obișnuite de carbidopa-levodopa pentru cei cu dificultăți de înghițire.

în cazul utilizării entacaponei, diskineziile pot deveni mai proeminente și este indicată o reducere corespunzătoare a dozei de levodopa. Aproximativ 5% până la 10% dintre pacienții care iau acest medicament prezintă o decolorare benignă a urinei (nuanță portocalie) care nu necesită nicio modificare a terapiei.

beneficiul adăugării acidului folic la regimul medicamentos al pacienților care iau levodopa a fost discutat.19,20 administrarea de levodopa are ca rezultat hiperhomocisteinemie cu potențial de afectare endotelială vasculară. Adăugarea de acid folic reduce concentrația de homocisteină.

în cele din urmă, valoarea exercițiilor zilnice pentru pacientul Parkinson nu poate fi subliniată. Alberts a demonstrat capacitatea remarcabilă a exercițiilor aerobice cu bicicleta forțată de a îmbunătăți funcția generală la pacienții cu PD.21 o îmbunătățire cu 35% a scorului motor unificat al scalei de evaluare a bolii Parkinson (UPDRS) a fost obținută folosind această tehnică fără o modificare a regimului medicamentos al pacienților.

înapoi la început

concluzie

înțelegerea etiologiei și neurobiologiei PD continuă să evolueze. Potrivirea cunoștințelor dobândite în aceste domenii cu progrese similare în neuroterapie ar putea oferi într-o zi tratamente pentru a atenua complet povara acestei boli.

resurse de educație pentru pacienți*

Asociația Americană pentru boala Parkinson

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

boala Parkinson: o prezentare generală

Fundația Națională Parkinson

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 or(800) 327-4545
fax: (305) 243-6073
E-Mail: Contact parkinson.org
www.parkinson.org

*toate site-urile web se vor deschide într-o filă/fereastră nouă.

înapoi la început

rezumat

• conceptele privind cauza(cauzele) bolii Parkinson continuă să evolueze.
• există terapii eficiente, de la educație, exerciții fizice și terapie fizică, precum și o serie de medicamente pentru a gestiona simptomele bolii Parkinson.
• la mijlocul până la sfârșitul bolii, intervenția chirurgicală cu stimulare profundă a creierului salvează mulți pacienți de complicațiile care se dezvoltă în boala Parkinson avansată.

înapoi la început

lectură sugerată

• Rajput Ah, Rozdilsky B, Rajput a: acuratețea diagnosticului clinic în parkinsonism un studiu prospectiv. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

Înapoi sus

înapoi la început