sindroame autoimune paraneoplazice
sindroamele paraneoplazice reprezintă o gamă largă de sindroame clinice care se dezvoltă în rândul pacienților cu cancer. Aproximativ 7-10% dintre pacienții cu cancer dezvoltă unul dintre sindroamele paraneoplazice. Acestea pot fi rezultatul secreției diferiților hormoni și peptide asemănătoare hormonilor de către celulele tumorale sau rezultatul activării fenomenelor autoimune.56 sindromul Cushing și hipercalcemia se pot dezvolta ca urmare a secreției ectopice a hormonului adrenocorticotrofic și a proteinelor legate de hormonul paratiroidian. Alți hormoni care pot fi secretați de celulele tumorale includ factorii de creștere asemănători insulinei, hormonul antidiuretic, hormonul care eliberează hormonul de creștere, eritropoietina și alții.57
activarea mecanismelor autoimune la pacienții cu cancer poate fi asociată cu dezvoltarea bolilor reumatice autoimune. Pacienții cu diverse boli reumatice, inclusiv dermatomiozita, polimiozita, vasculita și sclerodermia, prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea cancerului. Cu toate acestea, la un număr semnificativ de pacienți, boala malignă este diagnosticată cu luni sau ani înainte de prezentarea bolilor reumatice.
dermatomiozita este puternic asociată cu malignitate. Miopatia inflamatorie a mușchilor proximali și implicarea pielii și a organelor interne, inclusiv plămânii, inima și sistemul gastro-intestinal, caracterizează această boală. Boala malignă este diagnosticată la aproximativ 25% dintre pacienții cu dermatomiozită cu debut de boală peste vârsta de 50 de ani. Cancerul se dezvoltă de obicei în termen de doi ani de la diagnosticul de dermatomiozită.5859 într-o meta-analiză, riscul relativ de apariție a malignităților a fost de 4,4 pentru pacienții cu dermatomiozită și 2,1 pentru pacienții cu polimiozită.58 cele mai frecvente tipuri de cancer care apar la pacienții cu miopatii inflamatorii idiopatice sunt cancerele mamare și ginecologice la femei, cancerul pulmonar la bărbați și malignitățile gastro-intestinale la ambele sexe.
relația temporală dintre cancer și miopatiile inflamatorii idiopatice nu este clară. În câteva cazuri de miozită a fost propus un mecanism paraneoplazic. Aceasta s-a bazat pe observarea remisiunii complete a miozitei după rezecția unei tumori maligne fără utilizarea corticosteroizilor.
pacienții cu boli maligne, în special cei cu afecțiuni hematologice maligne, pot prezenta diferite forme de sindroame vasculitice cutanate, vasculită limitată la un singur organ intern sau o formă sistemică de vasculită. Opt cazuri de vasculită au fost diagnosticate printre 1730 de cazuri de malignități hematologice.60 din 11 cazuri de vasculită asociată cancerului, șapte au prezentat neoplasm hematologic și patru au prezentat o tumoră solidă.61 de recenzii ale cazurilor publicate de vasculită asociată cancerului au arătat că leucemia cu celule păroase și cancerul pulmonar sunt cele mai frecvente afecțiuni maligne asociate cu vasculita.62 din cele 36 de cazuri de vasculită asociată tumorii solide, nouă pacienți aveau cancer pulmonar (șapte cazuri de cancer non-cu celule mici și două cazuri de cancer cu celule mici).63
vasculita leucocitoclastică este cel mai frecvent tip de vasculită asociată cu afecțiuni maligne. Din 14 cazuri de vasculită asociată cancerului, șapte (50%) au fost vasculite leucocitoclastice. Vasculita vaselor mici care afectează vasele de sânge ale nervilor periferici și ale mușchilor este, de asemenea, un tip comun de vasculită observată la pacienții cu afecțiuni maligne. Vasculita asemănătoare poliarteritei nodoase a fost asociată în principal cu leucemia cu celule păroase.64
ca și în cazul dermatomiozitei, au fost raportate cazuri de pacienți care prezentau simultan vasculită și cancer. Din 29 de pacienți cu granulomatoză Wegener, 14 au prezentat simultan cancer și vasculită.Alte 65 de cazuri raportate includ diagnosticul simultan de vasculită și cancer pulmonar și prezența vasculitei vaselor mici adiacente cancerului de stomac într-o examinare histologică a unui stomac rezecat.66 toate aceste observații sugerează un mecanism paraneoplazic pentru apariția vasculitei în rândul pacienților cu cancer.
un risc crescut de 2, 1 ori pentru dezvoltarea malignităților a fost observat la pacienții cu SSc. Cele mai frecvente cancere asociate sclerodermiei au fost cancerul de sân și pulmonar. Riscul relativ pentru dezvoltarea cancerului pulmonar a fost de 8,3, iar toți pacienții cu sclerodermie care au dezvoltat cancer pulmonar au avut fibroză pulmonară înainte de diagnosticul de cancer. Cancerul de sân a fost diagnosticat concomitent cu sclerodermia. Majoritatea cazurilor de cancer mamar au fost diagnosticate la scurt timp după sau înainte de diagnosticul de sclerodermie (în termen de doi ani). Deși nu a fost raportat un mecanism paraneoplazic pentru dezvoltarea sclerodermiei, această relație temporală între diagnosticul cancerului de sân și SSc poate sugera un fond genetic comun, o posibilă cauză comună sau un sindrom paraneoplazic.3
a fost raportat un sindrom de sclerodermie paraneoplazică în rândul pacienților cu sindrom POEMS. Acest sindrom apare la pacienții cu plasmocitom IgA și se caracterizează prin polineuropatie, leziuni osteolitice, hepatosplenomegalie, limfadenopatie și caracteristici asemănătoare sclerodermiei.
osteoartropatia hipertrofică este puternic asociată cu non-SCLC. Se caracterizează prin clubbing și umflături dureroase și sensibilitate a falangelor distale. Examenul histologic evidențiază edemul subperiostal și formarea de oase noi de-a lungul arborilor oaselor tubulare ale membrelor. Îmbunătățirea osteoartropatiei pulmonare hipertrofice a fost observată după chimioterapie sau radioterapie.6768
sindromul Sweet este o entitate clinică manifestată prin febră, neutrofilie și plăci coetanate eritematoase ale brațelor, gâtului și capului. În acest sindrom pot apărea afecțiuni musculo-scheletice, pulmonare și hepatice. Bolile maligne, cel mai frecvent leucemia mielogenetică acută, au fost asociate cu acest sindrom.69
sindroamele paraneoplazice hematologice autoimune includ anemia hemolitică autoimună și trombocitopenia. Aceste sindroame se dezvoltă de obicei la pacienții cu leucemie limfocitară cronică și limfom cu celule B ca urmare a secreției atât a globulelor roșii calde, cât și a celor reci și a autoanticorpilor anti-trombocite.7071
policitemia, ca urmare a secreției de eritropoietină, a fost asociată cu carcinom cu celule renale, sarcoame și feocromocitoame.72
sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos nu sunt frecvente și apar la 1% dintre pacienții cu boli maligne.65 aceste sindroame sunt rezultatul activării mecanismelor autoimune. Expresia genică a antigenelor onconeurale poate duce la generarea de autoanticorpi anti-onconeurali, ceea ce duce la diferite sindroame neurologice.2973
encefalomielita este o boală inflamatorie a sistemului nervos. Acesta a fost raportat la pacienții cu SCLC și anticorpi anti-Hu. Procesul inflamator poate afecta ganglionii dorsali, măduva spinării, sistemul nervos autonom și periferic.387475
dintre pacienții cu SCLC, 1-3% prezintă sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS). Slăbiciunea musculară proximală, disfuncția autonomă și implicarea nervilor cranieni caracterizează această tulburare.76 anticorpi anti – tensiune ai canalelor de calciu închise au fost găsiți în serurile pacienților cu Lem. Acestea leagă zona activă a sinapselor colinergice presinaptice și blochează intrarea calciului necesar pentru eliberarea acetilcolinei.77
neuropatia periferică motorie, senzorială sau autonomă se poate dezvolta la pacienții cu cancer. Pacienții cu SCLC care generează titruri mari de anticorpi anti-Hu dezvoltă o formă acută și neuropatie senzorială progresivă rapidă a tuturor membrelor. Alternativ, se pot prezenta cu polineuropatie autonomă manifestată prin gastropareză, hipotensiune posturală sau retenție urinară.75 neuropatiile periferice motorii asociate cu sindromul anti-Hu includ sindromul Guillain-Barrcqu la pacienții cu boala Hodgkin și neuropatia celulelor cornului anterior la pacienții cu limfom.
o polineuropatie periferică se găsește la aproximativ 5% dintre pacienții cu macroglobulinemie Waldenstru. În majoritatea acestor cazuri, componenta monoclonală leagă un epitop de sulfat de glicuronil de o glicoproteină asociată cu mielină (MAG). Legarea anti-MAG de nervii periferici are ca rezultat dezvoltarea neuropatiei periferice demielinizante.78 de pacienți cu mielom multiplu pot dezvolta polineuropatie senzorimotorie periferică ca urmare a legării proteinelor monoclonale IgG sau IgA de antigene endoneurice umane 58, 43 și 8 kDa.
sindromul omului rigid se caracterizează prin spasm sever al mușchilor scheletici. Acesta a fost raportat la pacienții cu SCLC, cancer de sân și timom și s-a constatat că este asociat cu anticorpi anti-amfifizină. Acest autoanticorp reacționează cu o proteină de 128 kDa pe terminalul sinaptic care leagă adaptorul proteic al miezului veziculei AP2 și Dinamina. Legarea acestui autoanticorpi la amfifizină împiedică eliberarea neurotransmițătorilor.79 Neuromiotonia este o altă entitate clinică caracterizată prin rigiditate și activitate prelungită a mușchilor. A fost asociat cu anticorpul anti-Hu.75
au fost raportate diferite sindroame paraneoplazice ale rinichilor. Nefropatia membranoasă, o entitate clinică manifestată prin sindromul nefrotic, este puternic asociată cu malignități. Douăzeci și două la sută din cazurile de nefropatie membranoasă idiopatică s-au dovedit a avea cancer, cel mai frecvent cancer pulmonar, de colon și de stomac. O depunere de antigene asociate cancerului a fost găsită în membrana bazală a unora dintre pacienții cu nefropatie membranoasă asociată cancerului.
pacienții cu afecțiuni maligne limfoproliferative, în special limfomul Hodgkin, dezvoltă, de asemenea, sindrom nefrotic, dar caracteristicile histologice sunt cele ale bolii cu modificări minime. S-a raportat că până la 50% dintre pacienții cu limfom Hodgkin pot dezvolta glomerulopatie cu modificări minime. Alte sindroame paraneoplazice renale includ dezvoltarea glomerulonefritei progresive rapid la pacienții cu tulburări ale celulelor plasmatice și glomerulonefrita focală și segmentară la pacienții cu limfom cu celule T.80
datele sugerează că transformarea malignă poate fi asociată cu dereglarea imună, activarea celulelor B și T și generarea unei game largi de autoanticorpi patogeni care au ca rezultat dezvoltarea diferitelor entități clinice.
reumatism post-chimioterapie
pacienții cu boli maligne pot dezvolta manifestări reumatice după chimioterapie. Primul raport al acestei asocieri între chimioterapie și reumatism a fost descris în rândul a opt pacienți cu cancer de sân care au fost tratați cu chimioterapie adjuvantă. Toți pacienții au primit ciclofosfamidă combinată fie cu metotrexat și fluorouracil, fie cu doxorubicină și fluorouracil. Simptomele reumatice au apărut la 2-16 luni după terminarea chimioterapiei și au inclus mialgie, artralgie, artrită, umflare periarticulară și tenosinovită. Pentru toți pacienții, rata de sedimentare a eritrocitelor a fost normală, iar factorul reumatoid nu a fost detectat în serurile lor.81
studiile ulterioare au raportat o asociere similară între chimioterapia pentru cancerul de sân și reumatism.8283 acest sindrom a fost observat și la pacienții cu cancer ovarian și limfom non-Hodgkin.8384 într-o revizuire a 23 de cazuri de femei cu cancer de sân care au dezvoltat reumatism după chimioterapie, un pacient a dezvoltat SLE. Cu toate acestea, acel pacient a avut anemie hemolitică autoimună înainte de diagnosticarea cancerului de sân, sugerând că chimioterapia poate activa mecanismele autoimune.85 de asemenea, s-a observat că chimioterapia poate agrava simptomele reumatice în rândul pacienților care au avut plângeri înainte de chimioterapie.
mecanismul acestui sindrom nu este clar și poate fi multifactorial. Mecanismele posibile includ retragerea steroizilor, menopauza precoce sau efectele secundare ale ciclofosfamidei și ale altor agenți chimioterapeutici.86 nouă din cei 23 de pacienți incluși în seria Warner85 și-au dezvoltat simptomele reumatice la scurt timp după începerea tratamentului cu tamoxifen. Într-un alt studiu, trei pacienți au dezvoltat poliartrită inflamatorie după tratamentul cu tamoxifen.87
caracteristicile reumatice și autoimune se pot dezvolta după tratamentul cu alți agenți chimioterapeutici. Fenomenul Raynaud poate apărea după tratamentul cu bleomicină, vinblastină și cisplatină.88 ischemia și necroza digitală au fost asociate cu 5-fluorouracil.89 boala asemănătoare SSc a fost raportată după tratamentul cu bleomicină. Fenomenul Raynaud, îngroșarea pielii și fibroza pulmonară caracterizează această entitate.
tratamentul bolilor neoplazice cu agenți imunomodulatori poate duce la o stare de autoimunitate. Tratamentul cu Interferon XV a fost asociat cu generarea de autoanticorpi și inducerea tulburărilor autoimune.90 autoanticorpi tiroidieni, inclusiv antitiroglobulină și peroxidază antitiroidiană și autoanticorpi asociați cu hepatită autoimună, au fost detectați în timpul și după tratamentul cu interferon.90 în mod similar, poliartrita simetrică, LES și alte boli autoimune se pot dezvolta după tratamentul cu interferon.91-93
mai multe cazuri de pacienți cu tulburări mieloproliferative, inclusiv leucemie mieloidă cronică și trombocitoză esențială, au dezvoltat les după tratamentul cu interferon VIII și interferon VIII.91-93 douăzeci și șapte (20%) din 137 pacienți cu leucemie mieloidă cronică sau trombocitoză esențială au dezvoltat simptome reumatice93 după tratamentul cu interferon. În timpul tratamentului cu interferon, 18 (72%) din 25 de pacienți cu leucemie mieloidă cronică au prezentat anticorpi antinucleari pozitivi. Dintre acestea, 15 au raportat simptome legate de boli reumatice și trei pacienți au îndeplinit criteriile de clasificare pentru Les. Într-un alt studiu, 19% din 135 de pacienți cu sindrom carcinoid malign au dezvoltat boli autoimune, inclusiv boli tiroidiene autoimune, les, anemie pernicioasă și vasculită.94
datele indică faptul că tratamentul cu interferon poate declanșa apariția autoimunității și nu trebuie utilizat la pacienții cu caracteristici clinice și de laborator care sugerează boli autoimune.
