majoritatea mutațiilor genei LMNA afectează inima, provocând o cardiomiopatie dilatativă, de obicei cu defect de conducere și aritmie ventriculară, cu sau fără implicarea mușchilor scheletici. Deși o boală relativ rară, cardiologii ar trebui să fie conștienți de laminopatii (boli cauzate de mutații genetice lmna) din cauza cursului deosebit de agresiv în comparație cu majoritatea celorlalte cardiomiopatii și din cauza beneficiului defibrilatorului timpuriu și a implantării pace maker.
ce sunt proteinele Lamine?
Laminele sunt proteine cu filament intermediar de tip V care sunt capabile să polimerizeze și să formeze lamina nucleară, o rețea organizată care se află între membrana nucleară interioară și cromatină (a se vedea Figura 1).1-6 Lamine de tip A, adică. lamina a și lamina C, împreună cu laminele de tip B, sunt constituenții laminei nucleare, iar izoformele laminei a și C sunt ambele codificate de gena LMNA prin îmbinare alternativă (vezi Figura 2). Gena LMNA este localizată la cromozomul 1q21.2-q21.3, se întinde pe aproximativ 24 kb și este compusă din 12 exoni care codifică patru izoforme Lamine (A, A, C și C2). Cele două izoforme majore lamin a și C sunt identice pentru primii 566 de aminoacizi, dar diferă prin domeniile lor C-terminale.7 lamina a este sintetizată inițial ca precursor, prelamina A, cu 98 de aminoacizi unici c-terminali. Prelamina A este farnesilată pe reziduul de cisteină al unei cutii caax C-terminale și apoi este procesată endoproteolitic de proteaza ZMPSTE24 (metaloprotează de zinc omolog Ste24) îndepărtând ultimii 18 aminoacizi pentru a produce lamina matură a (74 kDa). Lamin C (65 kDa) are șase aminoacizi c-terminali unici și nu este modificat post-translationnaly prin farnesilare. Lamin a și lamin C (denumit în continuare lamin A/C) sunt exprimate în celule somatice diferențiate terminal, dar lipsesc de la embrionii timpurii. În schimb, laminele de tip B care sunt codificate de diferite gene (LMNB1 și LMNB2) sunt prezente și în celulele nediferențiate.
domeniul central al tijei laminelor este un nucleu alfa-elicoidal foarte conservat de aproximativ 360 de reziduuri care conduce interacțiunile dintre două lanțuri proteice Lamine pentru a forma un dimer cu bobină înfășurată. Laminele A / C se asamblează în continuare pentru a forma polimeri cap-coadă care, împreună cu laminele de tip B, constituie lamina nucleară. Una dintre funcțiile laminei este de a oferi suport structural nucleului și de a menține integritatea mecanică a celulelor prin legarea nucleoscheletului de citoschelet.8 alte studii susțin, de asemenea, un rol complex al laminelor în funcția porilor nucleari,organizarea cromatinei, replicarea ADN-ului și reglarea transcripțională9, 10 (a se vedea Figura 1).
mutații Lamin A/C și prezentare generală a diferitelor fenotipuri
mai mult de 450 de mutații diferite au fost identificate în gena LMNA și pot provoca o mare varietate de boli distincte și disparate care implică mușchi striați (cardiomiopatie dilatativă, miopatii scheletice), țesut adipos (sindroame lipodistrofie), nerv periferic (neuropatie Charcot-Marie-Tooth) sau sisteme multiple cu îmbătrânire accelerată (progerii).
deschis în filă nouă
Laminopatii ale mușchiului striat
povestea laminopatiei a început în 1999 când am identificat prima mutație a genei LMNA,11 la pacienții afectați de distrofie musculară autozomală dominantă Emery-Dreifuss (EDMD), caracterizată printr-o triadă de contracturi tendinoase timpurii (coate, tendoane Achille, coloană vertebrală), slăbiciune/pierdere musculară cu o distribuție predominant humero-peroneală și cardiomiopatie/conducere dilatativă defect. Ulterior, mutațiile LMNA au fost identificate la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă și defect de conducere (DCM-CD), similar cu EDMD, dar cu implicare minimă sau fără mușchi scheletici.12 la scurt timp după aceea,au fost raportate mutații LMNA la pacienții cu distrofie musculară a membrelor brâu de tip 1b (LGMD1B), 13 care împărtășesc caracteristicile cardiace ale EDMD, dar slăbiciune/pierdere musculară implicând predominant mușchii pelvieni și scapulari și contracturi tendinoase fără sau ușoare. Mai recent, mutațiile LMNA au fost identificate în formele congenitale de distrofie musculară (l-CMD) cu debut înainte de vârsta de doi ani și evoluție spre insuficiență respiratorie severă.14
Laminopatii ale altor țesuturi
principala entitate a laminopatiilor țesutului adipos este lipodistrofia familială parțială de tip Dunnigan (FPLD) caracterizată prin distribuția anormală a țesutului adipos subcutanat (pierderea la nivelul extremităților și acumularea la nivelul gâtului și feței), sindromul metabolic cu rezistență la insulină, hipertrigliceridemia și, uneori, diabetul de tip 2. Laminopatia nervului periferic este legată de o formă recesivă de neuropatie axonală Charcot-Marie-Tooth, caracterizată prin irosirea/slăbiciunea musculară distală și absența reflexelor osteotendinoase datorate degenerării axonale. Laminopatiile de îmbătrânire accelerată sunt reprezentate în principal de sindromul progeria Hutchinson-Gilford, o afecțiune extrem de rară, cu îmbătrânire prematură segmentară care economisește creierul, subiecții murind la o vârstă medie de 13 ani din cauza bolilor cardiovasculare (ateroscleroză). Alte sindroame rare sau suprapuse au fost legate de mutații LMNA, inclusiv displazia mandibuloacrală (MAD), sindromul Werner atipic și dermopatia restrictivă.15
Laminopatii și eterogenitate genetică
în afară de pleiotropia fenotipică mare, există și o variabilitate genetică mare, cu peste 450 de mutații diferite identificate în gena LMNA, toate cele publicate fiind disponibile în baza de date a mutațiilor UMD-LMNA la www.umd.be/LMNA. toate tipurile de mutații sunt raportate:16 mutația missense care este cel mai frecvent mecanism (72% din cele 301 mutații lmna publicate pentru prima dată), inserarea/ștergerea în cadru (9 %), inserarea/ștergerea în afara cadrului (9 %), site-ul de îmbinare (7 %) și nonsens (5 %) mutații. Relațiile genotip-fenotip sunt incomplet înțelese. Cu toate acestea, mutațiile care afectează alte țesuturi decât mușchiul striat sunt de obicei legate de reziduuri specifice de aminoacizi sau exoni specifici (vezi Figura 2). În schimb, mutațiile legate de mușchiul striat (68% sunt mutații missense) sunt distribuite de-a lungul genei fără relații clare sau punct fierbinte pentru diferitele entități clinice cardiace/scheletice. Mai mult, cele trei entități clinice cardiace/scheletice (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) pot coexista în cadrul aceleiași familii.17,18 interesant, în conformitate cu rapoartele anterioare,19 analiza bazei de date UMD-LMNA a pacienților cu fenotip cardiac a arătat că 33% dintre pacienții care prezintă boli cardiace izolate poartă mutații care duc la proteine trunchiate (prostii, out-of-frame ins/del, splice-site), în timp ce doar 8% dintre pacienții cu defecte cardiace și scheletice poartă acest tip de mutații.
deschis în filă nouă
manifestări cardiace ale Laminopatiilor
entități clinice cardiace
în afară de cele trei boli principale descrise inițial cu mutație LMNA și expresie cardiacă, distrofie musculară Emery-Dreifuss (EDMD), cardiomiopatie dilatativă și defect de conducere (DCM-CD), distrofie musculară a membrelor-brâu tip 1b (LGMD1B), entități suplimentare au fost asociate ulterior cu gena. Aceste foarte puține rapoarte sunt legate de DCM și fibrilație atrială precoce, 20, 21 anevrism apical stâng fără defect de conducere,22 non compactare ventriculară stângă,23 DCM și o cardiomiopatie cvadriceps, 24 formă moștenită de fibroză miocardică cu debut precoce 25 și cardiomiopatie ventriculară dreaptă aritmogenă.26 fenotipuri suprapuse au fost, de asemenea, descrise, precum și fenotipuri distincte într-o anumită familie,17,18,21,24,27-29 astfel încât ar putea fi mai adecvat să se ia în considerare expresia cardiacă globală a laminopatiilor cu principalele sale caracteristici (cardiomiopatie dilatativă, defect de conducere și aritmie ventriculară), cu sau fără implicarea mușchilor scheletici.
Moștenirea și prevalența mutațiilor LMNA
modul de moștenire a laminopatiilor cardiace este dominant autosomal (risc de transmitere la descendenți 50%). Penetranța sau procentul expresiei cardiace la purtătorii de mutații nu este complet evaluat, dar pare foarte mare și a fost estimat la 100% până la vârsta de 60 de ani într-un studiu.30 de studii Excepționale au fost raportate la pacienți homozigoți sau digenism, asociate cu fenotip foarte timpuriu și sever.31-34 LMNA este una dintre cele mai frecvente gene implicate în cardiomiopatia dilatativă. În cel mai mare studiu efectuat pe 324 de pacienți cu DCM, prevalența mutației LMNA a fost de 7,5% în cazurile familiale și 3.6% în cazuri sporadice, deși semnificația unor variante a fost neclară (în absența segregării în familie).35 niciun criteriu clinic nu poate distinge DCM legat de gena LMNA de alte cauze genetice sau non-genetice. Cu toate acestea, unii predictori clinici ai mutației LMNA au fost sugerați la pacienții cu DCM: prezența afectării mușchilor scheletici, aritmie supraventriculară, defect de conducere, ventricul stâng ușor dilatat, indiferent de istoricul familial.36,37 într-adevăr,prevalența mutațiilor ARNm a fost crescută la ~30% la pacienții cu DCM și defect de conducere,37,38, dar a fost foarte rară la pacienții cu dcm21, 37 sau fibrilație atrială izolată.39 creatinkinaza serică este crescută doar la o parte din purtătorii de mutații (<30 %), cu o creștere ușoară (de obicei de două ori valoarea normală) și nu este considerată un predictor puternic al mutației LMNA.12,17,36,37
complicații cardiace
principalele caracteristici cardiace au fost descrise în studiul princeps despre DCM și defectul de conducere legat de mutațiile LMNA.12 din 39 pacienți cu afecțiuni cardiace (vârsta medie la debut 38 ani, Interval 19-53) din cinci familii, 34 pacienți (87 %) au avut bloc atrioventricular (AVC) sau disfuncție a nodului sinusal, 23 (59 %) au avut fibrilație atrială sau flutter și 25 (64 %) au avut DCM (transplant de inimă în șase). De remarcat, 21 de pacienți (54 %) au fost implantați cu APCE maker din cauza unui defect de conducere semnificativ. În acest studiu, 20 de rude suplimentare au fost purtători de mutații, dar fără anomalii cardiace, toate au fost mai mici de 30 de ani. Caracteristicile clinice au fost apoi compilate într-o meta-analiză a 299 de purtători de mutații din familii cu Disritmie DCM, EDMD sau LGMD1B.40 (defect de conducere, aritmie supra-ventriculară sau ventriculară) au apărut la începutul vieții (2 copii <10 ani) și au fost foarte penetranți: 74% la cei cu vârsta cuprinsă între 20 și 30 de ani, apoi 92% dintre pacienții cu vârsta peste 30 de ani (vezi Figura 3). ECG inițial tipic prezintă o amplitudine scăzută a undei P, prelungirea intervalului PR și o durată normală QRS. Pace maker a fost implantat la 3% dintre pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani și apoi a crescut la 44% dintre pacienți după vârsta de 30 de ani. Insuficiența cardiacă a fost raportată la o vârstă mai târzie, la 10% la pacienții cu vârsta <30 de ani și a crescut progresiv la 64% dintre pacienții cu vârsta peste 50 de ani. Aritmia ventriculară a fost sugerată ca fiind destul de frecventă în această meta-analiză, deoarece aproape jumătate din decesele subite (16 pacienți sau 46 %) au apărut la pacienții cu un producător de ritm.40 studii ulterioare mici sau rapoarte de caz au observat că aritmia ventriculară sau terapia defibrilatoare adecvată pot apărea înainte de disfuncția miocardică/DCM41,42 și uneori ca prima manifestare cardiacă înainte de defectul de conducere.43,44 o anumită mutație LMNA (c.908-909delCT) a fost sugerat să fie asociat cu o progresie rapidă a defectului de conducere și a morții subite timpurii.27
moartea cardiacă
evoluția clinică a laminopatiilor se caracterizează printr-un prognostic slab și o rată ridicată a evenimentelor cardiace majore. Într-o cohortă de 105 pacienți cu DCM, supraviețuirea cumulată a fost semnificativ mai slabă la purtătorii de mutații LMNA în comparație cu non-purtătorii.36 până la vârsta de 45 de ani, 55% dintre purtătorii de mutații au avut deces cardiovascular sau transplant de inimă, comparativ cu 11% la non-purtători (p=0, 0001 Pentru comparație globală de supraviețuire cumulată). În meta-analiza a 299 de purtători de mutații LMNA, moartea cardiacă a fost observată la 76 de pacienți (vârsta medie de 46 de ani), iar moartea subită a fost mai răspândită decât moartea cu insuficiență cardiacă (46% din decesele cardiace comparativ cu 12%).40 interesant moartea subită a fost similară la pacienții cu fenotip cardiac izolat și la pacienții cu fenotip cardiac și muscular scheletic.40 recent, am raportat un studiu multicentric care a examinat cu atenție prognosticul a 269 de purtători europeni de mutații LMNA în timpul unei urmăriri mediane (FU) de 43 de luni.45 acest studiu retrospectiv a confirmat riscul ridicat de aritmie ventriculară: 18% dintre pacienți au dezvoltat moarte subită, resuscitare sau terapie defibrilatoare adecvată. La pacienții cu defibrilator implantat la momentul inițial, rata terapiei adecvate în timpul FU a fost de 13% pe an în prevenirea secundară și 8% pe an în prevenirea primară. În total, moartea cardiacă datorată morții subite a fost totuși mai mică decât moartea cardiacă datorată insuficienței cardiace (31 față de 47%, respectiv).45
Predicția morții cardiace
puține studii au examinat rolul predictiv al caracteristicilor cardiace și non-cardiace asupra prognosticului purtătorilor de mutații. Studiul nostru monocentric asupra a 94 de purtători de mutații italiene în timpul unui FU de 57 de luni a identificat doi factori de risc independenți pentru evenimentele cardiace totale: nhya clasa III-IV și sporturi competitive extrem de dinamice pentru 10 ani.30 în același studiu, tipul de mutație în cadrul genei LMNA (mutații ale site-ului de îmbinare) și istoricul Sporturilor competitive au fost factori de risc independenți pentru moartea subită cardiacă (SCD). Într-un studiu efectuat pe 19 purtători de mutații cu defect de conducere care necesită un producător de ritm, dar fracția normală de ejecție a ventriculului stâng (LVEF), defibrilatorul cardioverter a fost implantat sistematic și opt pacienți (42 %) au primit terapie defibrilatoare adecvată în timpul unui FU de 34 luni, sugerând implantarea defibrilatorului în prezența unui defect de conducere semnificativ.42 cu toate acestea, defectul de conducere semnificativ nu s-a dovedit a fi un factor de risc la două cohorte mai mari de 94 și 269 de pacienți.30,45 examinarea electrofiziologică și tahicardia ventriculară inductibilă nu au fost un factor de risc pentru SCD în studiul a 19 pacienți.42 recent, studiul a 269 de purtători de mutații s-a concentrat în mod specific pe predicția SCD.45 am identificat patru factori de risc independenți și cumulativi pentru aritmia ventriculară malignă (SCD, resuscitare, terapie defibrilatoare adecvată) (vezi Figura 4): LVEF <45% la primul contact clinic, tahicardie ventriculară nesusținută, sex masculin și un mecanism specific al mutației LMNA (mutație non-missense: ins-del/trunchiere sau mutații care afectează îmbinarea). Nu a apărut aritmie ventriculară malignă la pacienții cu factor de risc zero sau unu, astfel încât implantarea defibrilatorului este sugerată în prezența a cel puțin doi dintre acești factori de risc.45
deschis în filă nouă
Fiziopatologie
înțelegerea modului în care mutațiile unei gene, LMNA, care codifică proteinele exprimate omniprezent, laminul A/C, ar putea da naștere unor defecte care afectează în mod specific miocardul, rămân până acum o provocare nerezolvată. Numeroase studii au încercat să rezolve acest puzzle mecanic folosind țesuturi și / sau celule disponibile de la pacienți mutanți sau diverse modele celulare și animale care au fost create în încercarea de a fenocopia contextul bolii umane.46
expresia laminei A/C explorată în diferite țesuturi cardiace explantate de la pacienți care purtau mutații lmna nonsens au evidențiat un nivel redus al laminei A/C, adică haplo-insuficiență în nucleele cardiomiocitelor.17,37 acest lucru se datorează fie degradării ARNm mutant care poartă un codon Stop prematur prin calea de dezintegrare mediată de sens, fie degradării laminei trunchiate corespunzătoare a/C de către proteazom.47 În ceea ce privește mutațiile missense, nivelurile de Expresie lamin A/C pot varia de la normal la redus, care stau la baza în aceste cazuri a efectului negativ dominant al proteinei mutante.37 recent, am analizat expresia genică cantitativă a LMNA la 311 pacienți cu DCM și am observat că expresia ARNm LMNA din sângele periferic și miocardul a fost redusă la pacienții cu DCM cu mutație LMNA (p<0,001).48 prin urmare, nivelul redus de expresie a ARNm în sânge ar putea fi un nou potențial predictiv pentru biomarker pentru laminopatiile cardiace. Analizele ultrastructurale ale inimilor explantate care poartă diferite mutații au evidențiat întreruperi focale și formarea bleb a membranelor nucleare cardiomiocite.37 aceste anomalii nucleare structurale sunt asociate cu poziționarea cromozomială modificată și expresia anormală a genelor.49 patogenitatea mai multor variante missense LMNA a fost explorată și desmonstrată agregate intranucleare anormale atunci când sunt supraexprimate în context heterolog, cum ar fi celulele Hela 50 sau mioblastele C2C12.39
deschis în filă nouă
pentru a merge mai departe în mecanismele fiziopatologice, au fost create numeroase modele murine.46 de șoareci lipsiți de lamin A/ C (Lmna -/ -) prezintă distrofie musculară, cardiomiopatie dilatativă, semne de neuropatie axonală, reducerea țesutului adipos și mor până la vârsta de opt săptămâni.51-53 șoarecii heterozigoți lmna+/ -, care exprimă 50% din lamin A/C, dezvoltă arritmii și defecte de conducere până la vârsta de 10 săptămâni, în legătură cu apoptoza țesutului de conducere, dezvoltă o dilatare ușoară a ventriculului până la vârsta de un an și 20% dintre ei mor după vârsta de opt luni.6,54 investigarea căilor de mecanotransducție a evidențiat rețeaua desmin anormală și transmisia defectuoasă a forței
atât la șoarecii Lmna-/- cât și la Lmna+/ -, asociate la aceștia din urmă cu răspuns hipertofic redus după contstricția transaortică.52,55 ki-LmnaH222P, șoareci knock-in reproducând mutația lmna p.his222pro identificată la pacienții cu EDMD, a dezvoltat distrofie musculară și DCM-CD similar condiției umane,56 la starea homozigotă. Analiza microarray a expresiei genelor cardiace efectuată la începutul defectelor cardiace, activarea anormală desmonstrată a diferitelor ramuri ale cascadei map kinazei (ERK1/2, JNK, p38a) și a căii de semnalizare AKT, care leagă mutația de disfuncția contractilă și fibroza miocardică.57-59 un alt model knock-in a fost creat pentru a studia DCM-CD, KI-LmnaN195K, reproducând o mutație lmna legată de DCM-CD. Șoarecii homozigoți au dezvoltat DCM-CD cu distrofie musculară minimă sau deloc și au murit la trei luni din cauza aritmiei. Factorul de transcripție Hf1b / Sp4 și conexina 40 și 43 au fost exprimate greșit/localizate greșit în inimile mutante. În ceea ce privește șoarecii knock-out, desmin a prezentat o organizare anormală.60
în total, aceste observații sugerează că mutațiile ARNm pot provoca cardiomiopatie prin haploinsuficiență și/sau efect negativ dominant, cu perturbarea organizării interne a cardiomiocitelor și/sau modificarea expresiei genetice a factorilor transcipționali și a proteinelor implicate în diferite căi de semnalizare, toate esențiale pentru dezvoltarea cardiacă normală, îmbătrânirea și funcția.
perspectiva terapeutică
chiar dacă fiziopatologia laminopatiilor cardiace rămâne să fie pe deplin elucidată, analizele modelelor de șoarece care fenocopiază boala umană au permis testarea mai multor abordări terapeutice. Prima abordare testată a fost farmacologică. Inhibitorii diferitelor ramuri ale căilor MAPK și AKT la șoarecii KI-LmnaH222P nu numai că întârzie debutul, ci și încetinesc progresia bolii cardiace.57,61-64 deoarece unii inhibitori MAPK au fost testați la om în timpul studiilor clinice pentru alte indicații, eficacitatea și siguranța lor în laminopatie au meritat investigații suplimentare. Sensibilizatorul de calciu oferă, de asemenea, efecte benefice asupra funcției contractile și duce la creșterea supraviețuirii șoarecilor.65
o altă abordare posibilă este terapia genică. Într-adevăr, combinația de abordări bazate pe celule stem cu tehnologii de editare genetică a fost raportată recent pentru laminopatie și reprezintă o strategie terapeutică atractivă.66 corecția genică omoloagă bazată pe recombinare a mutațiilor multiple LMNA utilizând vectori adenovirali dependenți de ajutor (HDAdVs) a demonstrat o metodă extrem de eficientă și sigură pentru corectarea mutațiilor în celulele stem pluripotente induse de om (hIPSC).66 domeniul avansat rapid al hIPSC67 va duce cu siguranță la abordări terapeutice inovatoare în viitorul apropiat.
în cele din urmă, îmbunătățirea managementului terapeutic ar putea proveni din tratamentul foarte timpuriu cu medicamente deja utilizate la om în insuficiența cardiacă. Am conceput studiul purtătorilor de mutații Preclinici din familii cu cardiomiopatie dilatativă și inhibitori ai ECA (PRECARDIA), care este un studiu dublu orb randomizat multicentric (perindopril versus placebo) propus participanților fără disfuncție sistolică semnificativă, dar care sunt purtători de mutații din familii cu cardiomiopatie dilatativă (indiferent de gena de bază) pentru a întârzia sau preveni disfuncția sistolică. Înscrierea participanților este în curs.68
mesaje cheie pentru cardiolog
identificarea mutațiilor genei LMNA în practica clinică crește rapid, astfel încât cardiologii se confruntă din ce în ce mai frecvent cu întrebări dificile cu privire la gestionarea optimă a pacienților și rudelor. Următoarea secțiune rezumă pe scurt managementul pe care îl propunem, care reflectă viziunea noastră personală și se bazează pe datele disponibile și pe experiența noastră.
când ar trebui cardiologul să suspecteze o Laminopatie?
diagnosticul trebuie suspectat la un pacient cu DCM și defect de conducere (bloc atrioventricular sau disfuncție a nodului sinusal) sau DCM și anomalii ale mușchilor scheletici (slăbiciune/irosire musculară, contracturi ale tendonului, nivel crescut de creatinkinază) sau DCM precedat (cu câțiva ani înainte) de surpa-ventricular sau aritmie ventriculară, indiferent de contextul familial (formă familială sau sporadică).
cum putem confirma o Laminopatie?
diagnosticul, atunci când este suspectat din cauza criteriilor de mai sus, ar trebui confirmat prin teste genetice cu analiza genei LMNA. Când analiza convențională a secvenței directe LMNA nu identifică o mutație în pedigreele sugestive, strategii alternative, cum ar fi amplificarea sondei dependente de ligatura multiplex, ar putea fi discutate pentru a detecta rearanjări mari ale genelor.69 diagnostice diferențiale includ alte gene, cum ar fi SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), distrofină și gene desmosomale.
care este evoluția clinică a Laminopatiei?
boala este asociată cu un prognostic slab, legat de insuficiența cardiacă și de moartea subită cardiacă (cauzată de defect de conducere sau aritmie ventriculară). Prima expresie cardiacă include defect de conducere (AVB tip 1) sau aritmie supra-ventriculară, de obicei între 20 și 30 de ani. DCM este comun între 30 și 50 de ani. Aritmia ventriculară poate apărea în diferite stadii ale bolii. Slăbiciunea sau pierderea mușchilor scheletici pot fi absente sau pot apărea într-un stadiu târziu. Un subiect poate dezvolta doar o parte din caracteristici, iar expresia cardiacă sau cronologia pot fi diferite între rudele dintr-o anumită familie.
care este screeningul care poate fi propus pacienților și rudelor?
diagnosticul la un pacient trebuie să conducă la examinarea cardiacă regulată, inclusiv electrocardiograma (ECG), ecocardiografia, Holter-ECG și testarea exercițiilor fizice. Examinarea mușchilor scheletici și doza de creatin kinază sunt, de asemenea, justificate. Examinarea cardiacă sau testarea genetică predictivă este propusă tuturor rudelor de gradul I din cadrul familiei (de la vârsta de 10-12 ani).70
care este terapia care ar trebui propusă în prezent?
sportul competitiv ar trebui descurajat în toți purtătorii de mutații LMNA, indiferent de stadiul bolii și de prezența anomaliilor cardiace. Disfuncția sistolică miocardică, aritmia supra-ventriculară și defectul de conducere trebuie examinate în mod regulat și trebuie să conducă la o gestionare nespecifică (fără indicații specifice pentru implantarea producătorului de ritm, de exemplu), cu excepția utilizării atente a medicamentelor cu efect cronotrop negativ în absența unui producător de ritm. În schimb, există un risc ridicat și precoce de aritmie ventriculară. Defibrilatorul Cardiovertor poate fi propus în prezența a două criterii dintre următoarele patru: LVEF <45 %, tahicardie ventriculară non-susținută, sex masculin și mutație lmna non-missense. Dacă sunt prezente doar mutația lmna de sex masculin și non-missense, situația nu este totuși suficientă pentru a propune un defibrilator. Deși se bazează pe dovezi mai mici, se pare, de asemenea, posibil să se propună implantarea defibrilatorului în prezența unui defect de conducere semnificativ care necesită o implantare a producătorului de ritm.
