deoarece nu există studii clinicopatologice sistematice privind tumorile mamare CK7 și GATA3 negative și studii limitate care caracterizează utilitatea prognostică a expresiei GATA3 în cancerul de sân, studiul actual a furnizat lipsă de literatură.
colorarea CK7 nu este utilizată în mod obișnuit în diagnosticul primar al cancerului de sân, cu excepția cazurilor rare în care dovezile clinice și patologice determină necesitatea excluderii unei surse secundare de cancer. Tumorile mamare negative CK7 pot fi provocatoare din punct de vedere diagnostic în tumorile metastatice și cancerele de origine necunoscută. O caracterizare cuprinzătoare a cancerului de sân negativ CK7 poate fi utilă din punct de vedere științific și diagnostic.
în studiul actual, am constatat că până la 13% din cancerele de sân de gradul 3 și 30% din cancerele metaplastice au fost CK7 negative. Expresia CK7 nu a fost asociată semnificativ cu vârsta, stadiul, starea receptorilor și subtipul molecular. Dintre cele 11 tipuri histologice incluse în studiu, pierderea expresiei CK7 a fost observată doar în tumorile ductale sau metaplastice.
pe baza cancerelor mamare de gradul 3, analiza supraviețuirii a arătat că expresia CK7 nu a avut niciun impact asupra rezultatelor generale (Fig. 2). Având în vedere faptul că tumorile de gradul 1 și 2 sunt mai susceptibile de a păstra expresia CK7 și asociate cu prognoze mai bune, analiza supraviețuirii tumorilor mamare cu distribuție de grad așteptată (aproximativ 34% Din gradul 3 în loc de 55% în această serie, vezi mai jos) va arăta probabil o asociere semnificativă a pierderii expresiei CK7 cu rezultatul slab al pacientului. Într-adevăr, dacă tumorile de gradul 1 și gradul 2 au fost incluse în seria actuală, s-a observat o asociere semnificativă între supraviețuirea globală mai slabă și pacienții cu pierderea expresiei CK7 (P = 0,0084) (fișier suplimentar 1: Figura S1A). Pierderea CK7 în tumoare ar putea indica inițierea unei căi de diferențiere diferite, prezența tranziției epiteliale la mezenchimale, dediferențierea sau „tulpina”tumorală îmbunătățită. Ar trebui efectuate mai multe studii pentru investigații suplimentare.
spre deosebire de tumorile negative CK7, cancerul de sân negativ GATA3 a câștigat mai multă atenție atât din partea patologilor de diagnostic, cât și a biologilor de cancer. Procentul de cancer de sân negativ GATA3 variază de la studiu la studiu, variind de la 0 la 46% în tumorile ER pozitive și de la 17 la 97% în cancerele negative cu estrogen . În studiul actual, ratele negative au fost de 1,7% în ER pozitiv și 48,6% în tumorile ER negative. Printre studiile publicate în care au fost utilizați același anticorp și aceeași limită de pozitivitate ca în acest studiu, ratele negative ale GATA3 au variat de la 17 la 56%, în concordanță cu constatarea noastră de 17,1%. Ratele negative ale GATA3 raportate în cancerele metaplastice au variat de la 44 la 82%, ceea ce a fost în concordanță cu 70% (7 din 10) din studiul actual. În plus, am constatat că niciuna dintre tumorile lobulare și cele cu caracteristici mixte lobulare și ductale nu a fost GATA3 negativă, ceea ce a fost compatibil cu majoritatea studiilor publicate .
GATA3 este necesar pentru procesele celulare dependente de ER, iar GATA3 și ER participă la bucle de feedback pozitiv, fiecare stimulând expresia celuilalt . Expresia forțată a GATA3 în modelul cancerului mamar de șoarece a arătat un efect protector cu prognostic îmbunătățit . Mutațiile GATA3 în cancerul de sân sunt relativ frecvente. Pe baza analizelor efectuate prin intermediul cBioPortal pe cel mai mare set de date privind cancerul de sân disponibil public, taxonomia moleculară a consorțiului Internațional pentru cancerul de sân (METABRIC) , 11,5% (250/2173) din tumorile mamare au avut mutații somatice ale GATA3. Din cele 250 de mutații, 193 (77,2%) au fost trunchiate, 52 (20,8%) au fost missense și 5 (2%) au fost mutații inframe. Mutațiile GATA3 au fost mai frecvent observate în cancerele mixte invazive și mucinoase (P = 0,0124) și mai susceptibile de a fi receptori estrogeni pozitivi (P < 0,0001), Her2 negativ (P = 0,0002), cu grade mai mici (P < 0.0001) și cu etape pT inferioare (Gradele 1 și 2) (P = 0,0254) (fișier suplimentar 1: Tabelul S1). Tumorile mutante GATA3 au fost asociate cu rezultate mai bune ale pacienților (P = 0,0018) (fișier Adițional1: figura s2). Proteinele GATA3 mutante interferează în principal cu legarea ADN-ului, dar domeniile de transactivare sunt în mare parte intacte . Anticorpul GATA3 pe care l–am folosit (clona L50-823) a fost crescut împotriva segmentului peptidic între transactivare și domeniile de legare a ADN-ului și probabil captează atât versiunile de proteine de tip sălbatic, cât și cele mutante. În studiul actual, GATA3 a fost pozitiv în jumătate din tumorile ER negative, constând din 28% din toate tumorile de gradul 3 (Tabelul 3). Investigațiile suplimentare ar trebui să se concentreze asupra mecanismelor în care GATA3 își menține expresia fără activarea ER.
datele publicate privind GATA3 ca marker prognostic sunt contradictorii. Pierderea expresiei GATA3 a fost asociată cu rezultate clinice nefavorabile și supraviețuire mai slabă . Cu toate acestea, în alte studii nu a fost observată nicio asociere cu rezultatul . Într-un studiu, expresia GATA3 sa dovedit a fi asociată cu rezultate favorabile în toate tumorile mamare din studiu, în timp ce asocierea a fost pierdută atunci când au fost analizate numai cancerele ER pozitive . Expresia GATA3 este strâns asociată cu expresia ER și PR, iar pierderea expresiei GATA3 este postulată a fi similară cu pierderea expresiei ER prognostic. Cu toate acestea, studiul nostru nu a văzut rezultate similare în 196 de cancere de sân de gradul 3. Factori multipli ar putea contribui. În primul rând, numărul cazului nu a fost suficient de mare pentru a suporta suficientă putere statistică. În al doilea rând, ER și GATA3 sunt strâns legate în calea hormonală, dar ar putea avea în continuare funcții distincte în ceea ce privește progresia tumorii. În al treilea rând, în practica actuală, marea majoritate a tumorilor ER pozitive au fost tratate hormonal. Tratamentul poate afecta prognosticul. Patru, studiul nostru de supraviețuire a inclus doar tumori de gradul 3, iar adăugarea mai multor tumori de gradul 1 și gradul 2 este probabil să includă mai multe tumori GATA3 pozitive, cu prognostic mai bun și, prin urmare, cu o diferență semnificativă de prognostic. Într-adevăr, repetarea analizei prin adăugarea tumorilor de gradul 1 și gradul 2 în seria actuală a arătat o supraviețuire semnificativă mai slabă a pacienților cu cancer negativ GATA3 (P = 0,0063) (fișier suplimentar 1: Figura S1B).
studiul nostru este limitat de o proporție mare de cancer de sân de gradul 3 (55%), în timp ce s-a estimat că doar o treime din cancerul de sân este de gradul 3 . O cantitate semnificativă de muncă suplimentară ar fi implicată dacă toate tumorile concurente de gradul 1 și gradul 2 ar fi incluse în studiu. Rezultatele care ar fi afectate de cazurile disproporționate de gradul 1 și gradul 2 includ analize de supraviețuire și studii de asociere atunci când markerii nu au fost distribuiți uniform între clase, cum ar fi ER, PR, Her2 și pTNM status. Prin urmare, aceste analize au fost efectuate numai în tumorile de gradul 3, cu excepția studiilor de asociere care au implicat direct gradul.
o altă posibilă limitare se referă la proporțiile fiecărui tip special de cancer din acest studiu. Studiul nostru a inclus 10 metaplastice (0,28% din toate tumorile), 6 cribriforme (1,6%), 4 micropapilare (1,1%), 5 mucinoase (1,4%), 3 tubulare (0.8%) și 1 cancer apocrin (0,3%). Tumorile cribriforme și tubulare au fost ușor suprareprezentate, iar tumorile mucinoase și apocrine au fost ușor subreprezentate, comparativ cu procentele cunoscute pentru fiecare tip special: 0,2 până la 5% pentru metaplastic, 0,3–0,8% pentru cribriform, 0,9–2% pentru micropapilare, 2% pentru mucinoase, 2% pentru tubulare și 4% pentru cancerele apocrine . Cu toate acestea, diferențele nu afectează în mod semnificativ principalele concluzii din acest studiu.
scopul principal al studiului este de a înțelege patobiologia cancerului de sân CK7 negativ și GATA3 negativ. Dacă dorim să aplicăm constatările din acest studiu pentru a facilita diagnosticul cancerului de sân metastatic, trebuie să cunoaștem expresia CK7 și GATA3 în perechi potrivite de metastaze primare și metastaze. Cu siguranță necesită un studiu separat. O mică parte din cazurile CK7 și/sau GATA3 negative din seria noastră au dezvoltat ulterior metastaze tumorale; cu toate acestea, imunostainele CK7 și GATA3 nu au fost utilizate pentru a forma diagnosticul acestor metastaze. Unele dintre metastaze au apărut înainte ca GATA3 imunostain să devină disponibil. Cu toate acestea, informațiile clinice, morfologia microscopică și alți markeri ai glandelor mamare au fost adesea suficiente pentru a stabili diagnosticul. Într-un studiu pilot, am colectat 12 perechi de tumori primare și metastaze hepatice și 12 perechi de tumori primare și metastaze osoase. Nu a existat nicio modificare a expresiei GATA3 în primare și metastaze hepatice: toate cele 10 primare pozitive GATA3 au păstrat expresia GATA3 în metastazele hepatice asociate, iar expresia GATA3 în 2 primare negative a rămas negativă în metastazele hepatice asociate. O parte din expresia GATA3 a fost pierdută în metastazele osoase: Expresia GATA3 în 8 primare pozitive a fost reținută doar în 4 metastaze osoase pereche, iar expresia GATA3 în 4 primare negative a rămas negativă în metastazele osoase pereche. Motivul exact pentru care expresia GATA3 a fost pierdută în unele metastaze osoase este neclar. Ar putea fi o pierdere reală a expresiei (cum ar fi post-chimioterapie), dar este mai probabil să fie legată de procesarea țesuturilor, cum ar fi decalcifierea sau eroarea de eșantionare, datorită dimensiunii mici a biopsiei osoase. Același tip de eroare de eșantionare se poate întâmpla cu biopsia de bază sau aspirația acului fin (FNA). Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora rolul GATA3 și CK7 în diagnosticarea metastazelor tipurilor speciale de cancer, cum ar fi tumorile metaplastice, mucinoase și apocrine.
în seria actuală, am identificat 8 cazuri de cancer de sân dublu negativ CK7 și GATA3. Toate cele opt cazuri au fost considerate cancer de sân primar, iar diagnosticele patologice au fost făcute fără pete CK7 și/sau GATA3. Ar fi putut fi o provocare dacă imunostainele CK7 și GATA3 au fost efectuate la momentul diagnosticului. În timpul studiului actual, am avut o revizuire retrospectivă a diagramei pentru aceste cazuri, inclusiv orice istoric de urmărire și nu a fost identificată nicio tumoare primară non-mamară. În practica noastră, GATA3 imunostain este efectuat în mod obișnuit pe orice cancer triplu-negativ care nu are o componentă in situ. În cele din urmă, numai istoricul și urmărirea pot confirma definitiv originea sânului în unele cazuri.
