de Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Introducere
colchicina este un medicament prescris pe scară largă și eficient pentru tratamentul artritei gute. Plante precum crocusul de toamnă sau șofranul de luncă (Colchicum autumnale) și crinul de glorie (gloriosa superba) conțin alcaloizi de colchicină. Colchicina este un inhibitor mitotic care pune capăt diviziunii celulare și se crede că are un efect antiinflamator ca inhibitor al migrației leucocitelor și al secreției glicoproteinelor inflamatorii. Pacienții cu toxicitate colchicină prezintă inițial simptome gastro-intestinale de greață, vărsături, diaree și dureri abdominale. Simptomele întârziate ale toxicității colchicinei includ convulsii, disritmii cardiace, hipotensiune arterială, șoc, coagulopatie, pancitopenie și insuficiență respiratorie, renală și hepatică. Moartea apare cel mai frecvent la două perioade după ingestie: în termen de 48 de ore din cauza eșecului multiorgan și a colapsului cardiovascular ulterior sau la trei până la șapte zile după ingestie din cauza sepsisului.
prezentarea cazului
o femeie de 78 de ani s-a prezentat la Departamentul de urgență (ED) cu antecedente de greață, vărsături, dureri abdominale și diaree timp de trei zile. Cu o săptămână înainte de sosirea în ED, pacientul a fost externat din spital pentru o boală necunoscută. Nu era sigură de numele medicamentelor ei, dar recunoaște că a luat niște „pastile de durere.”Istoricul medical din trecut este semnificativ pentru artrită și nu are alergii la medicamente cunoscute.
în timp ce în ED pacientul a devenit tahicardic, hipotensiv cu o tensiune arterială sistolică de 50-60 mmHg și a suferit stop respirator. A fost resuscitată cu succes și transferată la unitatea de terapie intensivă intubată și ventilată. Datorită hipotensiunii sale, a început să administreze perfuzii de dopamină, epinefrină și vasopresină cu următoarele semne vitale: tensiunea arterială de 116/88 mmHg, ritmul cardiac de 106 bătăi pe minut și temperatura de 94,4 grade. La examenul fizic, ea nu răspundea la stimuli dureroși, pielea era rece și uscată, iar elevii erau la mijloc și nu reactivi. Sunetele intestinului erau normale, iar plămânii erau clar bilateral.
rezultatele de laborator au inclus sodiu 131 meq/l, potasiu 5, 0 meq/L, clorură 91 meq/L, dioxid de carbon 17 meq/L, azot ureic sanguin 63 mg/dL, creatinină serică 4, 4 mg/dL, glucoză 91 mg/dL, număr de globule albe 1700 celule/mcL, hemoglobină 13, 1 gm/dL, trombocite raportate ca agregate, CPK 834 UI/L, CK-MB 13, 6 UI/L, troponină < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm / dL, trombocite 93.000 / cmm, PT 19 secunde, PTT 39,5 secunde, INR 1,9 și CPK 2983.
istoria ulterioară a arătat că pacientul a fost externat din spital în urmă cu o săptămână după un episod de artrită gută acută pentru care i s-a prescris colchicină 0, 6 mg de două ori pe zi. Cantitatea totală de colchicină ingerată cu o săptămână înainte de sosirea în ED nu a fost disponibilă. După mai multe arestări cardiace, familia a retras sprijinul ventilator.
întrebări
- ce semne, simptome și istoric ar trebui să ridice indicele de suspiciune al clinicianului pentru toxicitatea colchicinei în acest caz?
- semnele și simptomele pe care le-a prezentat acest pacient au fost în concordanță cu diferitele faze ale toxicității colchicinei?
- există un antidot disponibil pentru otrăvirea cu colchicină?
Epidemiologie
utilizarea primară a colchicinei este în prevenirea și tratamentul exacerbărilor dureroase ale artritei gute. Peste două milioane de americani suferă de gută, iar factorii de risc includ istoricul familial, obezitatea și consumul regulat de băuturi care conțin alcool. Guta rezultă din niveluri crescute de urați și acid uric, cel mai frecvent datorită eliminării renale scăzute. Deși pacienții pot avea niveluri ridicate de urați timp de mulți ani, debutul episoadelor de artrită gută acută este de obicei după vârsta de treizeci de ani. Guta indusă de medicamente poate rezulta din diuretice, ciclosporină, niacină sau levodopa, deoarece se știe că toți acești agenți scad eliminarea uraților. Excesul de urați are ca rezultat depunerea cristalelor de acid uric în articulații și lichidul sinovial. Aceasta stimulează mobilizarea leucocitelor polimorfonucleare (PMN) și a altor mediatori inflamatori la articulațiile afectate, cel mai frecvent la degetul mare sau la cot, ducând la dureri severe, umflături și un episod de gută.
pentru tratamentul gutei, doza recomandată de colchicină este de 0,5 până la 1,2 mg pe cale orală la debutul simptomelor, urmată de 0,5-0,6 mg la fiecare două ore până când durerea este ameliorată sau se dezvoltă greață, vărsături sau diaree. Simptomele se diminuează în general în decurs de douăsprezece ore și se remit în 48-72 de ore. Colchicina este, de asemenea, disponibilă într-o formulare intravenoasă administrată sub formă de 2 mg la debutul simptomelor, apoi 0,5 mg la fiecare șase ore până la ameliorarea simptomelor până la o doză maximă de 4 mg într-o perioadă de 24 de ore. În anul 2000, etichetarea greșită a colchicinei IV ca 0,5 mg/mL în loc de 5 mg/mL a dus la două cazuri de toxicitate multiorganică semnificativă și prelungită. Pentru pacienții care prezintă episoade frecvente de artrită gută, doza de profilaxie recomandată este de până la 2 mg pe cale orală zilnic, în doze divizate de două până la trei ori pe zi.
alcaloizii de colchicină se găsesc în plantele Colchicum autumnale (crocus de toamnă, cunoscut și sub numele de șofran de luncă) și Gloriosa superba (crin de glorie). Mai puțină toxicitate este raportată de la plantele care conțin colchicină decât de la medicamente. Crocusul de toamnă și șofranul de luncă sunt originare din Anglia, Europa și Africa, dar sunt cultivate în Statele Unite și Canada. Semințele pot conține până la 0.8% colchicină, corm (tulpină) până la 0,6% și flori 0,1%. Toxicitatea colchicinei poate rezulta și din ingestia de material vegetal uscat. Crinul gloriei poate fi cultivat în Statele Unite, dar este originar din Africa și Asia tropicală. Tuberculii conțin aproximativ 6 mg colchicină la 10 grame de tubercul.
Fiziopatologie
eficacitatea Colchicinei în tratarea gutei se datorează capacității sale de a reduce răspunsul granulocitelor și al altor celule inflamatorii. Colchicina nu scade producția de urați, nu crește excreția uraților renali sau nu are proprietăți analgezice. Colchicina inhibă diviziunea celulară la începutul metafazei prin interferența cu fusurile mitotice și transformarea sol-gel în celulele care se divid și nu se divid. Aceasta inhibă motilitatea, metabolismul și capacitatea chemotactică a leucocitelor și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor. De asemenea, s-a demonstrat că colchicina reduce nivelurile de mediatori inflamatori, cum ar fi histamina, pentru a reduce și mai mult răspunsul inflamator dureros la depunerea cristalelor de acid uric. Efectele anti-mitotice ale colchicinei nu sunt specifice granulocitelor și afectează toate liniile celulare, ducând la toxicitate multiorganică. Rata mortalității pentru toxicitatea colchicinei este estimată la zece la sută cu ingestii mai mari de 0,5 mg/kg și poate fi de până la 100% cu ingestii mai mari de 0,8 mg/kg.
prezentare clinică
există faze timpurii și tardive ale toxicității colchicinei. Ca inhibitor mitotic, efectele toxice ale colchicinei sunt observate pentru prima dată în celulele cu proliferare rapidă ale epiteliului gastro-intestinal. În decurs de două până la douăsprezece ore de la ingestia sau administrarea Colchicinei IV, pot fi observate greață, dureri abdominale, vărsături și diaree, ceea ce duce la pierderi semnificative de lichide. Pot apărea dezechilibre electrolitice și hipotensiune arterială.
eșecul Multiorgan urmează faza inițială a otrăvirii cu colchicină și apare în general în decurs de opt până la 72 de ore de la ingestie. Au fost raportate șoc, delir, convulsii, infarct miocardic, disritmii cardiace, edem pulmonar, rabdomiholiză, coagulopatie, acidoză, paralizie ascendentă, insuficiență hepatică și renală. Pancitopenia se dezvoltă cu numărul de celule albe din sânge nadirs și sepsis ulterior de la trei la șapte zile după simptomele inițiale. De obicei, pacienții nu se recuperează după toxicitate semnificativă până la șapte până la zece zile după ingestie.
Neuromiopatii senzoriale și motorii, paretezii și alte toxicități neurologice au fost toate raportate după recuperarea din a doua fază de otrăvire cu colchicină. În unele cazuri, aceste simptome au persistat mai mult de un an.
diagnostic
un diagnostic de otrăvire cu colchicină trebuie suspectat la pacienții cu vârsta peste treizeci de ani cu antecedente de artrită sau gută care prezintă simptome gastro-intestinale precoce de greață, vărsături și diaree sau insuficiență multisistemică care sugerează o prezentare tardivă. Mulți clinicieni prescriu colchicina pentru a fi luată până la rezolvarea gutei sau apariția simptomelor de greață, vărsături și diaree. Această recomandare poate duce la supradozaj neintenționat și, în combinație cu lipsa proprietăților analgezice ale colchicinei și întârzierea potențială de 12 ore în ameliorarea simptomelor de gută, mulți pacienți pot să nu solicite tratament până când nu se dezvoltă toxicitate semnificativă a organelor.
valorile de laborator utile în diagnosticul și gestionarea otrăvirii cu colchicină includ electroliții, azotul ureic din sânge, creatinina serică, glucoza și hemoleucograma completă (CBC) cu diferențial. Dacă se dezvoltă toxicitate multisistemică semnificativă, trebuie monitorizate gazele arteriale din sânge, electrocardiograma, panoul de coagulare, testele funcției hepatice, creatin fosfokinaza (CPK), troponina și analiza urinei. Pacienții asimptomatici trebuie observați timp de cel puțin opt ore pentru dezvoltarea vărsăturilor, diareei și a altor simptome gastro-intestinale inițiale. Orice pacient simptomatic cu suspiciune de intoxicație cu colchicină trebuie plasat sub monitorizare cardiovasculară continuă până la rezolvarea simptomelor datorită potențialului de toxicitate multiorganică semnificativă, inclusiv a disritmiilor cardiace. Pacienții care se recuperează după toxicitatea inițială a colchicinei trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și pot avea nevoie de un CBC la trei până la șapte zile după ingestie, din cauza posibilității de pancitopenie întârziată.
tratament
deși cărbunele este potențial benefic în prevenirea absorbției colchicinei și a recirculării enterohepatice semnificative, este de utilitate limitată datorită simptomelor inițiale de greață, vărsături și gastrită hemoragică. Colchicina are o absorbție rapidă și excelentă și, cu excepția cazului în care cărbunele este administrat înainte de apariția toxicității gastrointestinale, utilizarea acestuia poate agrava simptomele și poate avea un beneficiu limitat. Datorită volumului extins de distribuție al colchicinei și legării excelente a țesuturilor, hemodializa și hemoperfuzia nu elimină eficient medicamentul și nu sunt recomandate decât dacă sunt utilizate ca măsură de susținere pentru pacienții cu insuficiență renală.
tratamentul agresiv de susținere este esențial în tratamentul pacienților otrăviți cu colchicină. Resuscitarea timpurie a fluidului și corectarea anomaliilor electrolitice sunt esențiale. Disritmiile cardiace, infarctul miocardic, convulsiile, infecțiile, coagulopatia, rabdomioliza, insuficiența renală și hipotensiunea trebuie tratate simptomatic dacă apar. Suportul ventilatorului și transfuziile de produse din sânge sunt adesea necesare la pacientul grav otrăvit de colchicină. Pacienții care dezvoltă supresia măduvei osoase trebuie să fie precauți neutropenici. Factorii de stimulare a coloniilor, cum ar fi G-CSF, au fost utilizați pentru tratamentul leucopeniei induse de colchicină. În Europa, o soluție experimentală de anticorpi colchicină Fab a fost utilizată pentru a trata pacienții cu otrăvire severă cu colchicină, cu toate acestea, acest produs nu este disponibil în prezent în comerț în Europa sau Statele Unite.
discutarea întrebărilor de caz
- ce semne, simptome și antecedente inițiale ar trebui să ridice indicele de suspiciune al clinicianului pentru toxicitatea colchicinei în acest caz?
greața persistentă, durerea abdominală, vărsăturile și diareea la un pacient cu antecedente de artrită ar trebui să îndrume imediat clinicianul să ia în considerare otrăvirea cu colchicină în diagnosticul diferențial. - semnele și simptomele pe care le-a prezentat acest pacient au fost în concordanță cu diferitele faze ale toxicității colchicinei?
simptomele gastrointestinale inițiale urmate de hipotensiune arterială, apoi colapsul cardiovascular și neutropenia sunt în concordanță cu otrăvirea cu colchicină. - există un antidot disponibil pentru otrăvirea cu colchicină?
nu este disponibil niciun antidot disponibil comercial. Îngrijirea agresivă de susținere este tratamentul otrăvirii cu colchicină.
