rezumat
encefalopatia epileptică cu status epilepticus în timpul somnului (ESES) este o encefalopatie epileptică, așa cum este definită de grupul de lucru privind clasificarea și terminologia Ligii Internaționale împotriva epilepsiei (ILAE), adică o afecțiune în care se crede că procesele epileptice în sine contribuie la perturbarea funcției cerebrale. Manifestările clinice ale ese sunt eterogene: în afară de diferitele tipuri de convulsii, acestea constau în combinații de tulburări cognitive, motorii și comportamentale asociate cu un model electroencefalografic specific de activitate paroxistică activat semnificativ în timpul somnului lent, care culminează cu o imagine a vârfurilor și undelor continue în timpul somnului (CSWS). Mecanismele fiziopatologice care stau la baza acestei afecțiuni sunt încă incomplet înțelese. Stabilirea unei corelații clare între anomaliile EEG și datele clinice, deși interesante, este foarte complexă. Analizele EEG asistate de Computer, în special dacă sunt combinate cu imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (EEG-fMRI) și neuroimagistica metabolică, au apărut recent ca abordări utile pentru a înțelege mai bine procesele fiziopatologice care stau la baza ese. Tratamentul ESES nu se limitează doar la controlul convulsiilor, ci ar trebui să se concentreze pe controlul rezultatului neuropsihologic printr-o îmbunătățire a activității epileptiforme continue. Încă lipsește acordul General privind ghidurile de tratament. Implementarea de noi tehnici ar putea permite o mai bună înțelegere a fiziopatologiei ESE și ar putea spori opțiunile terapeutice.
1. Introducere
encefalopatia cu status epilepticus în timpul somnului (ESES) este o encefalopatie epileptică, „o afecțiune în care se crede că procesele epileptice în sine contribuie la perturbarea funcției cerebrale” (ILAE Task Force on Classification and Terminology). Se caracterizează prin manifestări clinice eterogene și un model electroencefalografic specific (EEG) de vârfuri și valuri continue în timpul somnului lent (CSWS).
„status epilepticus electric subclinic indus de somn la copii” a fost descris în primul rând de Patry și colab. în 1971; 6 copii au prezentat activarea continuă a descărcărilor epileptice în somn fără anomalii specifice atunci când sunt treji. În această primă descriere nu a fost ipotezată nicio asociere cu simptomele clinice.
în 1977, Tassinari și colab. a propus termenul” SES „sau” ESES ” și a sugerat o legătură între modelul electroencefalografic și deficiența cognitivă . Ulterior, în 1989, Comisia de clasificare și terminologie (CCT) din ILAE a introdus termenul mai descriptiv de vârfuri și valuri continue în timpul somnului lent (CSWS) . În prezent, cei doi termeni ESES și CSWS sunt adesea folosiți interschimbabil. Variantele clinice asociate cu un model EEG de ESES / CSWS sunt (1) encefalopatia cu CSWS/ESES, (2) sindromul Landau Kleffner (LKS), (3) sindromul opercular dobândit și (4) epilepsia atipică benignă din copilărie cu vârfuri centrotemporale (BECT). (1) encefalopatia cu CSWS/ESES este o encefalopatie epileptică, caracterizată prin diferite tipuri de convulsii, combinații de tulburări cognitive, motorii și comportamentale și modelul electroencefalografic specific al activității paroxistice activat semnificativ în timpul somnului lent.(2) LKS este un sindrom epileptic rar (incidență de 0,2% la populația epileptică) cu debut clinic între 3 și 8 ani, caracterizat prin afazie dobândită, ese/CSWS, convulsii, deficit neuropsihologic și tulburări de comportament. EEG treaz poate conține descărcări multifocale sau generalizate, adesea posterotemporale; în timpul somnului există o activare marcată ca în ese/CSW . Semnul distinctiv al sindromului este afazia dobândită . Afectarea limbajului, care ar putea fi antecedentă debutului convulsiei, se manifestă după o perioadă de dezvoltare normală a vorbirii, în primul rând printr-o agnozie auditivă urmată de un deficit de limbaj expresiv.(3) sindromul epileptiform opercular dobândit este un sindrom epileptic rar a cărui apariție este în jurul vârstei de 4-8 ani. Clinic se caracterizează prin deficite oro-facio-linguale, cum ar fi disfuncție motorie severă, Salivare, dizartrie, stop de vorbire sau slăbiciune a feței și a limbii. Convulsiile sunt de obicei convulsii motorii focale care implică fața și, ocazional, absențe rolandice, complexe parțiale sau atipice. Modelul EEG prezintă vârfuri bilaterale sau temporale centrotemporale; somnul este caracterizat de vârfuri și valuri complexe cu sincronie bilaterală secundară și până la o imagine a ese/CSW . (4) BECT atipice: BECT este cea mai frecventă epilepsie benignă din copilărie, cu debut între 3 și 8 ani. Se caracterizează electroclinic prin convulsii parțiale nocturne rare și valuri ascuțite interictale și unde spike în regiunile centrotemporale, activate semnificativ în timpul somnului lent până la un model de ese/CSW. Clinic, prezintă convulsii parțiale simple, uneori generalizate, care constau în scurte convulsii hemi faciale urmate de stoparea vorbirii, Salivare cu conservarea conștiinței. Tratamentul farmacologic este de obicei eficient și o remisiune spontană apare adesea la sfârșitul copilăriei. În ciuda faptului că sunt definite ca fiind „benigne”, consecințele de lungă durată, cum ar fi deficitele neuropsihologice, problemele comportamentale și dizabilitățile de învățare sunt din ce în ce mai recunoscute în cursul epilepsiei și nu ar trebui considerate caracteristici atipice. Caracteristicile atipice sunt în schimb vârsta timpurie la debut și vârfuri frecvente sau descărcări de unde spike care par a fi factori de risc pentru deficitele neuropsihologice, dar și pentru evoluția anatypică care poate duce la apariția unor deficiențe neuropsihologice severe și vârfuri și valuri continue în timpul somnului lent . În prezența acestor caracteristici se folosește termenul BECT Atipic.
2. Modelul EEG, manifestările clinice și etiologia
o creștere a descărcărilor epileptiforme în timpul somnului este descrisă în multe sindroame epileptice; prototipul căruia este encefalopatia cu CSWS/ESES. Deoarece semnul distinctiv al acestei afecțiuni este caracteristicile sale electroencefalografice, o definiție clară a modelului EEG este obligatorie pentru a defini sindromul. În starea de veghe, EEG este de obicei anormal și prezintă descărcări epileptiforme care sunt focale, multifocale sau difuze, adesea cu predominanță frontotemporală sau frontocentrală .
cuantificarea anomaliilor în timpul somnului a jucat un rol central în criteriile de diagnostic ale ESES/CSWS. Procentul activității epileptiforme în timpul somnului poate fi exprimat ca indice de undă spike (SWI), care se obține ca numărul total de minute ale tuturor anomaliilor spike și slow-wave împărțit la numărul total de minute de somn nonrapid de mișcare a ochilor (NREM) și înmulțit cu 100. În primul raport al lui Patry și colab. „continuu” se referă la un SWI de 85% -100% în 3 sau mai multe înregistrări pe o perioadă de 1 lună. Deși valorile prag ale acestui parametru au fost stabilite ca 90% , >85% , 60% , 50% , și 25%, în prezent, o creștere uriașă a anomaliilor EEG în timpul somnului asociată cu simptome clinice de deteriorare cognitivă și comportamentală treptată este suficientă și considerată un semn distinctiv al ESES/CSWS . Recent, o întrerupere a procesului de reducere a undelor lente în timpul somnului NREM peste noapte a fost sugerată ca fiind implicată în regresia psihomotorie .
manifestările clinice ale ese/CSWS includ diferite tipuri de convulsii (crize parțiale simple sau complexe, crize tonice clonice generalizate și crize tipice și atipice de absență) asociate cu tulburări cognitive, motorii și comportamentale. Principala caracteristică clinică este regresia globală într-un spectru larg de tulburări cognitive generale ,care include deficitul de limbaj, abilitățile temporospațiale și memoria pe termen scurt . Au fost descrise hiperactivitatea, instabilitatea, dezorientarea și agresivitatea . În plus, au fost raportate și deficite motorii precum ataxie, distonie, dispraxie bilaterală sau unilaterală .
durata mai lungă a ese/CSWS și prezența anomaliilor frontale suprapuse modelului tipic EEG plus deficitul neuropsihologic frontal sunt considerate principalii predictori pentru un rezultat slab.
deși majoritatea cazurilor au etiologie necunoscută-cazuri criptogene , ese/CSWS a fost uneori asociată cu patologie identificabilă a creierului , cum ar fi tulburări migraționale , hidrocefalie șuntată , polimicrogirie , porencefalie și leziuni talamice . Recent, s-a constatat că anumite tipuri de aberații cromozomiale, cum ar fi ștergerea 8p , duplicarea 9p și dup X (p11.22-p11.23), pot avea tendința de a dezvolta un fenotip neurologic caracterizat prin ESES/CSWS .
3. Tehnici noi ESES / CSWS: Înțelegerea fiziopatologiei
prezentarea tipică a ESES/CSWS, care prezintă o fază acută cu model EEG specific, tipuri de convulsii variabile și întârziere psihomotorie, urmată de o fază de recuperare cu îmbunătățire neuropsihologică și electrică, pare să sugereze rolul activității interictale continue în determinarea întârzierii psihomotorii. Cu toate acestea, unii autori consideră în continuare activitatea ESES/CSWS ca un epifenomen care reflectă patologia creierului de bază, mai degrabă decât cauza directă a regresiei psihomotorii . Deși ipoteza cea mai plauzibilă stabilește o corelație între activitatea EEG Interictală și afectarea neuropsihologică, o relație directă nu a fost încă definită. Acest lucru se datorează parțial caracteristicilor intrinseci ale descărcărilor epileptiforme, care apar cu o variabilitate considerabilă (în ceea ce privește topografia, amplitudinea, distribuția spațială și temporală) atât în timpul evoluției lor la același subiect, cât și la subiecți diferiți. Mai mult, în literatura de specialitate lipsesc studii prospective mari, în timp ce există o prevalență a seriilor mici și a rapoartelor de caz în care sindroamele clinice, criteriile EEG și metodele de evaluare sunt extrem de inconsistente. În literatură, există o singură lucrare pe o serie mare, publicată recent. Autorii au studiat corelația dintre caracteristicile clinice ale pacienților cu ESES / CSWS și creșterea focală sau generalizată a activității epileptiforme (50% sau mai mult în timpul somnului nonrapid al mișcării ochilor comparativ cu starea de veghe). Ei au concluzionat că activarea focală sau generalizată a activității epileptiforme în somn nu este legată de nicio diferență semnificativă în caracteristicile clinice ale pacienților .
îmbunătățirea noilor tehnici de investigații și a studiilor de perspectivă ample sunt necesare pentru a înțelege mai bine procesele fiziopatologice care stau la baza ese/CSWS. Printre tehnicile de neuroimagistică, abordările utile recent apărute par a fi analizele EEG asistate de calculator, în special dacă sunt combinate cu imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (EEG-fMRI) și investigații metabolice, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și tomografia computerizată cu emisie de un singur foton (SPECT). Metodele moderne de localizare a sursei EEG (localizarea sursei EEG (ESL)) sunt capabile să furnizeze informații, cu rezoluție temporală în ordinea milisecundelor, cu privire la sursa de energie la debutul și în timpul propagării descărcărilor epileptice . Instrumente valoroase pentru a analiza natura multifocală a semnalului EEG sunt așa-numitele metode de „separare a surselor oarbe”, cum ar fi analiza componentelor independente (ICA). Această tehnică permite separarea în serii de timp, componentele independente statistic ale unui semnal EEG folosind o abordare de maximizare a informațiilor . Prin utilizarea acestei metode, devine posibilă obținerea și separarea componentelor spațiu-temporale cu un model topografic constant în timp, dar cu modele temporale care nu au legătură între ele. În literatura de specialitate, există mai multe studii care arată că ICA, în ciuda faptului că este „orb” la forma de undă a datelor de intrare, este capabilă să furnizeze mai multe informații despre natura evoluției temporale a fenomenelor bioelectrice decât se aștepta. Mai mult, ICA a fost aplicat în mare măsură datelor EEG, deoarece este capabil să reflecte evoluția câmpului EEG spațiu-temporal . De asemenea, a fost utilizat pentru a elimina balistocardiograma și artefactul ocular, care sunt cele două artefacte care contaminează în principal datele EEG înregistrate în timpul scanării RMN. În LKS și ESES/CSWS EEG, analiza sursei aplicată datelor magneto-encefalografice a arătat un generator de vârfuri bilaterale în sau se propagă în cortexul perisilvian .
imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) a obținut recunoașterea faptului că este un instrument util de cercetare capabil să mapeze activitatea corticală într-o manieră neinvazivă. O abordare multimodală care combină EEG și fMRI (EEG-fMRI) este, de asemenea, o tehnică promițătoare care poate fi aplicată pacienților cu epilepsie pentru investigarea modificărilor hemodinamice asociate descărcărilor epileptiforme interictale (IED). Această tehnică a fost deja aplicată pentru a identifica rețeaua neuronală în activitatea epileptiformă generalizată primară și secundară și epilepsia focală . Analizele sursei EEG pot contribui la înțelegerea relațiilor complexe dintre modificările bioelectrice și hemodinamice legate de vârfurile interictale. Prin combinarea celor două tehnici—analiza sursei EEG și EEG-fMRI—este posibil să se obțină noi informații despre dinamica rețelelor epileptice. Analiza sursei EEG oferă de fapt o rezoluție temporală ridicată care poate îmbunătăți valoarea de localizare a EEG-fMRI, în timp ce definiția spațială a activității îndrăznețe poate crește puterea localizării sursei .
în plus, investigațiile metabolice, cum ar fi SPECT, precum și PET, permit susținerea modificărilor legate de convulsii ale perfuziei cerebrale, metabolismului glucozei și statusului neuroreceptorului. Aplicarea unor astfel de tehnici noi în LKS și ESES/CSWS a sugerat deja, cu constatări interesante. În LKS, un studiu EEG-fMRI a arătat că descărcările de unde spike implică rețele mai complexe decât girusul lui Heschl singur, așa cum s-a sugerat în literatura anterioară, și sunt asociate cu un răspuns crescut dependent de nivelul de oxigenare a sângelui (îndrăzneț) în cortexul auditiv primar și asociativ, precum și joncțiunea temporoparietală . Mai recent, a fost raportată și activarea în rețeaua perisilviană/prefrontală asociată atât cu activarea, cât și cu dezactivarea în rețeaua talamocorticală .
rezultate similare au fost demonstrate și în studiile metabolice. De Tiege și colab. a efectuat un studiu PET utilizând 18F-fluorodeoxiglucoză (FDG) la 9 copii în timpul fazelor acute și de recuperare a ESES/CSWS. Ei au arătat un metabolism crescut la locul focalizării epileptice și hipometabolismului în zona conectată, în special cortexul prefrontal. Interesant în timpul fazei de recuperare a fost observată o regresie completă sau aproape completă a anomaliilor hipermetabolice și hipometabolice observate în timpul fazei acute. Aceste constatări, împreună cu istoricul natural al bolii, au condus autorii la ipoteza mecanismului de inhibare la distanță pentru a descrie regresia psihomotorie în ESES/CSWS .
o mai bună înțelegere a mecanismelor patofiziologice complexe ale ESES/CSWS obținute cu ajutorul acestor noi tehnici poate pune în lumină posibilele abordări terapeutice pentru tratamentul ESES/CSWS. Cunoașterea rețelelor epileptice susceptibile de a fi implicate în generarea tiparului EEG tipic al ESES/CSWS și posibil responsabile de regresia psihomotorie și deficitul de limbaj, cunoaștere și comportament poate fi un punct de plecare pentru luarea în considerare a opțiunilor terapeutice dintr-o perspectivă diferită. Acesta ar putea fi cazul opțiunilor farmacologice neconvenționale, cum ar fi stimularea nervului vag, chirurgia și terapia cu corticosteroizi, care fac parte din abordarea terapeutică cuprinzătoare pentru ESES/CSWS. Ipoteza că convulsiile, dar în principal activitatea epileptică, sunt responsabile pentru deteriorarea cognitivă, comportamentală și lingvistică pare să fie demonstrată de descoperirile recente dobândite folosind noi tehnici. Este din ce în ce mai evident că anomaliile EEG duc la disfuncții în diferite domenii și, prin urmare, tratamentul encefalopatiei cu ESES/CSWS necesită inversarea modelului ESES/CSWS pe EEG.
4. Terapie
există puține dovezi care să ghideze tratamentul, deoarece în literatură sunt prezente doar studii necontrolate și rapoarte de caz privind eficacitatea diferitelor medicamente antiepileptice (AED).
opțiunile de tratament pentru ese includ unele AED-uri „vechi” (valproat , etosuximidă și benzodiazepine ) și AED-uri „noi” (Levetiracetam ). Cu toate acestea, dovezile care ghidează deciziile terapeutice cu privire la aceste AED rămân în studiile de clasa IV (rapoarte de caz sau opinii ale experților) și în studiile necontrolate deschise (clasa III). În ciuda rezultatelor interesante, pare dificil să se deducă concluzii generale din cazuri singulare: numărul de pacienți incluși în aceste studii este de fapt prea mic pentru a sugera utilizarea unei terapii specifice în întreaga populație. Datorită răspunsului slab la un singur medicament antiepileptic, sindroamele epileptice cu ESES/CSWS sunt de la început tratate cu o politerapie de medicamente antiepileptice, cum ar fi valproat (VPA) sau etosuximidă (ESM) cu benzodiazepine .
opțiunile de tratament farmacologic neconvențional , cum ar fi imunoglobulinele intravenoase , dieta ketogenică , stimularea nervului vag și chirurgia epilepsiei cu tranzacții subpiale multiple au demonstrat eficacitate în serii de cazuri mici și fac parte din planul cuprinzător de tratament pentru copiii cu ese. Mai multe studii au demonstrat că unele AED-uri, cum ar fi fenobarbitalul (PB) și carbamazepina (CBZ) pot agrava ESES/CSWS. Deși pot reduce convulsiile, acestea nu sunt de obicei indicate pentru pacienții cu ESES/CSWS din cauza efectelor negative asupra rezultatului neuropsihologic și a modelului EEG .
eficacitatea și tolerabilitatea steroizilor în sindroamele epileptice cu ESES/CSWS au fost demonstrate, de asemenea . Copiii cărora li s-au administrat corticosteroizi pentru deteriorarea cognitivă și/sau comportamentală asociată cu ese/CSW au fost evaluați retroactiv. Răspunsul pozitiv a fost găsit în ceea ce privește normalizarea EEG și îmbunătățirea funcției neuropsihologice. Urbain și colab. a raportat o normalizare a EEG împreună cu normalizarea performanței memoriei peste noapte la un pacient cu ESES/CSWS care a fost tratat cu terapie cu corticosteroizi. Deși într-un singur caz, eficacitatea hidrocortizonului în obținerea unei normalizări a EEG și în influențarea pozitivă a performanțelor neuropsihologice este confirmată. Utilizarea corticosteroizilor în tratamentul ESES/CSWS pare a fi cea mai eficientă abordare; cu toate acestea, apar unele întrebări. În primul rând, care este cea mai bună opțiune între ACTH și hidrocortizon? În al doilea rând, când este potrivit să începeți? În al treilea rând, care doză este cea corectă? Și, în sfârșit, cât timp ar trebui să dureze terapia?
în lipsa protocoalelor comune, terapia orală (hidrocortizonul) pare a fi cea mai utilizată; cu toate acestea, doza și durata sunt extrem de variabile. Din literatura de specialitate, este clar că extinderea gamei de AED la un număr mare de medicamente nu duce la niciun rezultat în ceea ce privește dispariția modelului EEG și că utilizarea timpurie a hidrocortizonului este crucială ca și în alte encefalopatii epileptice . Studiile de urmărire pe termen lung în ESES/CSWS au arătat că deficiența cognitivă permanentă pe care o prezintă majoritatea pacienților poate fi prezisă prin absența răspunsului la tratamentul medicamentos și recidiva și durata mai lungă a ESES/CSWS pare a fi principalul factor predictor al rezultatului slab. Prin urmare, este important să utilizați o doză adecvată de medicamente pentru a normaliza modelul EEG și a repeta un ciclu de terapie ori de câte ori modelul EEG ar trebui să revină.
având în vedere efectele secundare legate de utilizarea crescută și/sau prelungită a terapiei cu corticosteroizi, o posibilă abordare alternativă este reprezentată de utilizarea terapiei cu impulsuri pentru cicluri scurte (doză mare de e.v. timp de trei–cinci zile repetată la fiecare trei-patru săptămâni) care ar putea fi efectuată pentru o perioadă lungă de timp în raport cu modelul EEG. Această abordare a fost utilizată pentru alte afecțiuni neurologice, iar eficacitatea sa a fost raportată și în ESES/CSWS . Scopul acestei proceduri este de a preveni efectele secundare asociate terapiei prelungite cu corticosteroizi folosind doze mari pentru o perioadă scurtă de timp și repetați-o de mai multe ori dacă modelul EEG nu dispare sau revine.
trebuie efectuate studii controlate și noi studii care iau în considerare o varietate de variabile clinice care încearcă să răspundă la întrebările anterioare pentru a oferi o dovadă îmbunătățită pentru o abordare rațională a tratamentului ese.
Conflict de interese
niciunul dintre autorii acestui studiu nu are niciun conflict de interese în legătură cu această lucrare.
