majoritatea pacienților (61%) nu au prezentat simptome în decurs de 1-2 luni de tratament.3 într-un studiu din Marea Britanie pe 15 pacienți, opt femei au fost tratate cu corticosteroizi sistemici la doze inițiale de prednisolon cuprinse între 30-40 mg/zi.
restul femeilor au fost tratate cu corticosteroizi topici puternici. Doi pacienți au necesitat terapie imunosupresoare suplimentară pentru boala recalcitrantă.6
- terapie de primă linie
- corticosteroizi topici
- corticosteroizi sistemici
- terapie de linia a doua
- imunoglobulină intravenoasă
- afereză
- Imunoadsorbția
- terapie de linia A treia
- Rituximab
- ciclosporină
- ciclofosfamida
- Dapsone
- metotrexat
- azatioprina
- Goserelin
- Ritodrina
- doxiciclina/minociclina și nicotinamida
- terapie adjuvantă
- antihistaminice
- alte tratamente
- concluzie
terapie de primă linie
corticosteroizi topici
în cazurile de GP pre-vezicule ușoare și localizate, corticosteroizii topici moderați până la potenți, cu sau fără antihistaminice orale suplimentare, sunt terapie adecvată și de primă linie pentru trunchi și extremități. Dacă sunt implicate fața și zonele intertriginoase, se recomandă steroizi topici ușori.4-7 o analiză sistematică privind siguranța corticosteroizilor topici la femeile gravide nu a găsit nicio asociere semnificativă cu anomalii congenitale, cum ar fi fisuri orofaciale sau malformații, naștere prematură sau naștere mortală, dar a concluzionat că pare să existe o asociere de corticosteroizi topici foarte puternici cu greutate mică la naștere.
corticosteroizi sistemici
corticosteroizii orali rămân pilonul principal al tratamentului în cazurile severe de PG. Terapia cu glucocorticoizi orali este inițiată la o doză de 0.5 mg / kg și zi (sau mai puțin) până când se obține controlul activității bolii, cu reducerea ulterioară până la rezoluție. Doza de întreținere depinde de severitatea bolii și trebuie utilizate doze minime eficiente pentru a reduce riscul de reacții adverse atât la mamă, cât și la făt. În cazul unei erupții postpartum, doza trebuie crescută corespunzător. Mama poate prezenta reacții adverse care apar din cauza utilizării pe termen lung a corticosteroizilor, cum ar fi sindromul Cushing, osteoporoza, vindecarea slabă a rănilor, formarea striațiilor, tendința crescută de a dobândi infecții puerperale și postoperatorii și exacerbarea morbidităților specifice sarcinii, cum ar fi hipertensiunea, diabetul gestațional, preeclampsia și eclampsia.13,14 un raport de caz al unui pacient cu PG a raportat că diabetul gestațional poate apărea după o săptămână de prednisolon cu doze mari.15
în afară de efectele asupra mamei, utilizarea corticosteroizilor sistemici poate provoca, de asemenea, riscuri potențiale pentru făt. Studiile privind tulburările de vezicule autoimune și utilizarea corticosteroizilor sistemici au arătat că expunerea prenatală la prednison poate duce la întârzierea creșterii intrauterine, ruperea prematură a membranelor sau nașterea prematură.14 un risc crescut de fisuri orofaciale a fost raportat în studii mai mici, dar a fost incompatibil cu rezultatele studiilor mai mari.16,17 un studiu efectuat pe 39 de femei cu PG comparativ cu 22 de controale normale a arătat că tratamentul sistemic cu corticosteroizi nu afectează substanțial rezultatele sarcinii, justificând utilizarea acestuia pentru femeile însărcinate cu PG.18
transmiterea prednisonului în laptele matern este mai mică de 0,1% din doza ingerată de mamă, care este de obicei mai mică de 10,0% din producția endogenă de cortizol la sugari.19 aceste cantități mici până la moderate de corticosteroizi nu par să aibă efecte adverse asupra sugarului în curs de dezvoltare; cu toate acestea, se recomandă alăptarea la 3-4 ore după o doză, deoarece un vârf de concentrație apare la 2 ore după administrare.20,21
terapie de linia a doua
imunoglobulină intravenoasă
IVIG este adesea adăugat la un regim existent de corticosteroizi și alte imunosupresoare. Se utilizează în cazuri severe, refractare și mai ales dacă coexistă factori de risc, cum ar fi diabetul slab controlat și imunosupresia. Dozele recomandate variază de la 0,4 la 0,5 g / kg/zi timp de 2-5 zile în cicluri lunare. Într-un studiu pe 61 de pacienți cu pemfigus vulgaris care nu au răspuns la prednisolon, IVIG a fost un tratament eficient și sigur.22 mai multe rapoarte de caz au raportat un tratament de succes cu IVIG la pacienții cu PG în timpul sarcinii și în perioada postpartum; prin urmare, IVIG este considerată o opțiune de tratament sigură în timpul sarcinii.10,12,23 – 25 un raport de caz al unei femei cu PG și diabet gestațional a raportat că pacientul a fost tratat cu succes cu IVIG, iar simptomele s-au îmbunătățit în decurs de 4 săptămâni de la tratament.10 IVIG a fost, de asemenea, utilizat cu succes ca agent de economisire a steroizilor în antepartum PG.26 Cele mai frecvente efecte secundare sunt durerile de cap, oboseala, înroșirea feței și hipotensiunea.27
afereză
plasmafereza în timpul sarcinii este adesea utilizată în asociere cu IVIG sau imunosupresoare, cum ar fi glucocorticoizii. Rapoartele de caz ale două femei gravide cu PG severă care nu răspund la tratamentul convențional au raportat că tratamentul cu plasmafereză are succes și este sigur în timpul sarcinii. În ambele cazuri, o afereză imună specifică a fost utilizată împreună cu corticosteroizii sistemici. Afereza imună a indus o îmbunătățire rapidă și eliminarea aproape completă a simptomelor clinice fără efecte secundare notabile în ambele cazuri.28,29 într-un alt raport de caz al unei femei de 40 de ani, pentru care tratamentul cu antihistaminice și piridoxină a fost ineficient, plasmafereza a fost efectuată cu o rezoluție rapidă a leziunilor cutanate și a pruritului. Corticosteroizii sistemici nu au fost utilizați din cauza hipertensiunii. Nu au fost raportate efecte secundare.30 de asemenea, a fost raportat un caz cu tratament nereușit: o femeie în vârstă de 38 de ani cu PG persistentă timp de 26 de luni a primit plasmefereză în cinci studii în asociere cu doze mari de prednisolon oral, azatioprină și dapsonă fără răspuns suficient.31 nu au fost raportate reacții adverse, dar efectele dăunătoare ale plasmaferezei asupra microcirculației placentare și hemodinamicii care pot afecta ulterior creșterea fătului trebuie luate în considerare atunci când sunt utilizate în timpul sarcinii.32
Imunoadsorbția
imunoadsorbția sistemică este o tehnică de purificare a sângelui care permite îndepărtarea selectivă a Ig din plasma separată prin adsorbanți cu afinitate ridicată. Există rapoarte limitate privind pacienții cu PG și imunoadsorbție. O femeie gravidă în vârstă de 40 de ani cu PG cu răspuns inadecvat la glucocorticoizi sistemici a primit imunoadsorbție complementară și la 8 săptămâni după inițiere toate leziunile s-au vindecat; nu au existat reacții adverse raportate.33
terapie de linia A treia
Rituximab
Rituximab este un anticorp monoclonal himeric îndreptat împotriva receptorului CD20 localizat pe limfocitele B pre-B, na-oquve și memoria B. Există date limitate privind utilizarea rituximab și a pacienților cu PG. Într-un raport de caz, o femeie în vârstă de 31 de ani diagnosticată cu PG a prezentat o erupție severă postpartum. Tratamentul cu prednison și azatioprină nu a avut succes și, în ciuda dapsonei și IVIG suplimentare, răspunsul a fost doar parțial și cu îmbunătățire temporară. Ea a primit rituximab la 375 mg / m2 și remisiunea a fost completă după 6 luni de tratament. Nu s-au observat efecte secundare.34 într-un alt raport de caz, o femeie de 36 de ani diagnosticată cu PG în a treia sarcină a primit tratament preventiv cu rituximab în a cincea sarcină. Tratamentul a avut succes și nu a existat reapariția simptomelor. Se recomandă evitarea rituximabului în timpul sarcinii din cauza datelor insuficiente, dar acest raport de caz nu a arătat semne de efecte secundare la mamă sau făt.35
ciclosporină
ciclosporina este un imunosupresor puternic care acționează prin inhibarea calcineurinei. Traversează placenta în cantități mari, dar se elimină rapid de la nou-născut și nu s-a dovedit a fi teratogen, mutagen sau mielotoxic la modelele animale, cu excepția cazului în care este utilizat în doze foarte mari.36 terapia cu ciclosporină în timpul sarcinii este considerată netoxică și poate fi o alternativă sigură pentru pacienții cu boală autoimună refractară la tratamentul convențional; cu toate acestea, utilizarea trebuie monitorizată cu atenție, deoarece datele privind femeile gravide sunt rare.37 datele disponibile privind siguranța la femeile gravide provin în principal de la primitorii de transplant, iar în aceste studii ciclosporina nu pare să crească frecvența malformațiilor sau greutatea mică la naștere.38,39 o revizuire a datelor disponibile raportează că poate fi asociată cu rate crescute de prematuritate.39
eficacitatea în tratamentul GP a fost demonstrată și raportată în toate cazurile publicate. Ciclosporina A fost utilizată în asociere cu alte imunosupresoare. Într-un raport de caz al unui tânăr de 17 ani cu PG persistent sever, ciclosporina a fost utilizată în asociere cu tratamentul cu prednisolon și IVIG. Ea a fost diagnosticată cu PG în săptămâna 20 și a experimentat moartea fetală utero la 30 de săptămâni de gestație. Simptomele au fost persistente postpartum și tratamentul cu ciclosporină a fost început la 7 luni postpartum. În ciuda tratamentului, veziculele au continuat până la 1,5 ani și s-a crezut că au o suprapunere cu pemfigoidul bulos din cauza veziculelor ciclice, persistente, fără tratament hormonal.12 într-un raport de caz al unei femei de 26 de ani cu PG postpartum sever, tratată fără succes cu corticosteroizi sistemici și azatioprină, pacientul a prezentat remisie în decurs de 1 săptămână când terapia a fost schimbată într-o combinație de IVIG și ciclosporină.23 un alt raport de caz la o femeie de 26 de ani diagnosticată cu PG în săptămâna 26 a obținut controlul bolii după tratamentul cu prednisolon în asociere cu ciclosporină orală în săptămâna 30. Restricția de creștere fetală a fost detectată prenatal, dar nu au fost detectate alte anomalii la nou-născut.40 trei pacienți cu PG au fost tratați cu ciclosporină în asociere cu prednisolon: inițiat antenatal la doi dintre pacienți, ambii diagnosticați cu PG în săptămâna 27 și postpartum la un pacient diagnosticat în săptămâna 31. Ciclosporina A fost bine tolerată și remisia a fost obținută în decurs de 2-5 săptămâni. Pacienții care au fost tratați antenatal au prezentat nașteri premature spontane la 35-36 de săptămâni, iar doi nou-născuți au fost restricționați de creștere, unul care a primit ciclosporină antenatal.41
alte reacții adverse care trebuie luate în considerare sunt preeclampsia, hipertensiunea gestațională și diabetul gestațional.37 poate fi, de asemenea, asociat cu insuficiență renală, supresia măduvei osoase, creșterea crescută a părului, dureri de cap și cancer.
ciclofosfamida
ciclofosfamida este un imunosupresor cu utilizare largă. Există un raport de caz privind ciclofosfamida utilizată în plus față de prednisonul oral la un pacient cu PG persistent în perioada postpartum. Pacientul a avut, de asemenea, sindrom de anticorpi antifosfolipidici. A fost diagnosticată în timpul sarcinii și a început cu prednison oral, cu rezultate insuficiente. Blisterele au continuat după naștere și azatioprina a fost adăugată la regimul de tratament la 8 luni postpartum. Azatioprina a fost întreruptă după 4 săptămâni ca urmare a creșterii enzimelor hepatice; ea a început în schimb ciclofosfamidă. Ea a experimentat remisie completă, fără efecte secundare raportate 18 luni postpartum.42 există mai multe rapoarte privind efectele secundare adverse ale ciclofosfamidei atunci când sunt utilizate în timpul sarcinii și concluzionează că aceasta trebuie întreruptă înainte de concepție și evitată în timpul sarcinii. Efectele Adverse includ întârzierea creșterii, întârzierea dezvoltării, defectele craniofaciale și anomaliile membrelor, printre altele.43
Dapsone
Dapsone poate fi utilizat pentru efectul său antiinflamator. Este utilizat ca adjuvant la corticosteroizi la pacienții cu PG sever, persistent, cu rezultate diferite.4,9,31,34 Dapsone nu trebuie utilizat în timpul sarcinii din cauza datelor insuficiente privind efectele secundare la femeile gravide. Efectele secundare Severe ale dapsonei orale includ hemoliza și inflamația ficatului. O revizuire a femeilor însărcinate cu malarie tratate cu dapsone nu a raportat rezultate adverse materne sau fetale. Au fost raportate două anomalii congenitale, dar nu s-a putut stabili nicio legătură cauzală.44 la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, dapsona trebuie evitată din cauza riscului de apariție a anemiei hemolitice. Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuată o probă de sânge pentru depistarea deficitului de glucoză-6-fosfat dehidrogenază.45 icterul Neonatal a fost, de asemenea, raportat la utilizarea dapsonei în timpul sarcinii și se recomandă monitorizarea împreună cu controalele pentru hemoliza neonatală.46
metotrexat
metotrexatul este eficace pentru controlul activității bolii în bolile buloase autoimune.47 metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii din cauza riscului teratogen ridicat, a embriotoxicității și a avortului spontan și trebuie evitat în timpul sarcinii.48 Se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat cu cel puțin 3 luni înainte de sarcină, atât la bărbați, cât și la femei.14 alăptarea este, de asemenea, contraindicată, deoarece se transferă în laptele matern.20 S-a raportat că metotrexatul nu este util la un pacient cu PG sever, la care simptomele au persistat timp de 11 ani postpartum.49
azatioprina
azatioprina este un analog sintetic pe bază de purină.14 a fost utilizat ca adjuvant la corticosteroizii sistemici în cazurile cu PG sever, persistent în perioada postpartum, cu rezultate diferite.24,26,31,34,50 într-un raport de caz al unei femei de 35 de ani cu PG în ambele sarcini, care nu a răspuns la prednisolon sistemic cu doze mari, pacientul a fost tratat cu succes cu IVIG urmat de tratament cu azatioprină pentru a-și controla în mod adecvat simptomele postpartum. La șase luni după naștere, a suferit o apariție în ciuda corticosteroizilor orali și a început cu azatioprină la o doză de 1 mg/kg/zi. Activitatea bolii a rămas stabilă și tratamentul a continuat încă 8 luni. Nu a fost posibil să se spună dacă a fost rezultatul unei rezoluții spontane a bolii sau a tratamentelor administrate. Nu au fost raportate efecte secundare.26 în alte două cazuri, tratamentul a fost ineficient sau doar cu răspuns parțial.24,34
azatioprina poate determina supresia măduvei osoase, insuficiență hepatică și reacții de hipersensibilitate. Femeile gravide trebuie monitorizate cu atenție dacă sunt tratate cu azatioprină din cauza unui risc mic de malformații congenitale. Principalele riscuri sunt sugarii prematuri și cu greutate mică la naștere, dar au fost raportate și anomalii sporadice și toxicități hematologice.14 Un studiu efectuat pe 476 de femei care au luat azatioprină în timpul sarcinii timpurii pentru o varietate de indicații susține riscul crescut de sugari prematuri și cu greutate mică la naștere, fără o creștere semnificativă statistic a ratelor sau modelelor de malformații congenitale.51 nu au fost raportate evenimente adverse la sugarii alăptați care sunt expuși la azatioprină maternă.20
Goserelin
Goserelin este un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant. Într-un raport de caz al unei femei în vârstă de 46 de ani diagnosticată cu PG severă, care a prezentat simptome continue în ciuda a 10 ani de tratament cu corticosteroizi cu doze mari, a fost experimentată o remisiune completă în decurs de 6 luni de la inițierea tratamentului cu goserelin.52 tratamentul cu goserelin este considerat nesigur în timpul sarcinii, deoarece există studii atât pe oameni, cât și pe animale care raportează riscuri fetale.53
Ritodrina
Ritodrina este un medicament simpatomimetic care acționează ca un agonist al implantului. Într-un raport de caz al unei femei diagnosticate cu PG sever rezistent la corticosteroizi sistemici, pacientul a prezentat o remisiune completă și rapidă a tuturor simptomelor atunci când tratamentul cu RITODRINĂ IV a fost inițiat în timpul sarcinii. Ritodrina orală a permis apoi retragerea corticosteroizilor cu sarcina, apoi procedând normal până la naștere.54
doxiciclina/minociclina și nicotinamida
doxiciclina și nicotinamida sunt adesea asociate datorită unui efect sinergic antiinflamator și antiapoptotic și se sugerează a fi utile ca terapie care economisește steroizi pentru pacienții cu pemfigus.55 este mai sigur și cu mai puține efecte secundare în comparație cu corticosteroizii și poate fi util la pacienții cu PG ale căror afecțiuni medicale concurente împiedică utilizarea steroizilor sistemici.56
un raport de caz la doi pacienți cu PG persistent a raportat un tratament de succes cu doxiciclină și nicotinamidă. Primul pacient a fost o femeie de 38 de ani care a suferit o erupție postpartum care a durat 2 ani. A încercat mai multe strategii de tratament diferite, inclusiv corticosteroizi sistemici, azatioprină, dapsonă și plasmafereză, toate cu doar o îmbunătățire parțială. A dezvoltat hipertensiune arterială și un habitus Cushingoid și a fost inițiat tratamentul cu doxiciclină și nicotinamidă în paralel cu o reducere a corticosteroizilor. Leziunile buloase au dispărut în decurs de 4 săptămâni de la tratament. Al doilea pacient a avut leziuni persistente postpartum și a avut doar un efect parțial de steroizi topici. Ea a fost tratată cu succes cu doxiciclină și nicotinamidă după ce a terminat alăptarea și remisiunea completă a fost obținută în decurs de 2 luni.56 Un alt caz al unei femei de 24 de ani cu PG cu simptome persistente 12 luni postpartum, a fost tratat cu succes cu o combinație de minociclină și nicotinamidă în combinație cu o doză mai mică de prednisolon, a fost raportat. Ea a fost diagnosticată cu PG în prima sarcină, dar a dezvoltat habitus Cushingoid cu doze mari de steroizi sistemici. Prin urmare, regimul alternativ a fost testat cu rezultate bune și nu a mai avut blistere la 3 luni după inițierea tratamentului.57
tetraciclinele prezintă un risc crescut de teratogenitate, decolorare a dinților, perturbare a creșterii osoase și hepatotoxicitate maternă și nu trebuie administrate în timpul sarcinii sau în timpul alăptării. Efectul teratogen al doxiciclinei nu a fost documentat, dar datele sunt limitate și trebuie evitate.58
terapie adjuvantă
antihistaminice
antihistaminicele orale sunt utilizate pentru ameliorarea pruritului. Acestea sunt de obicei utilizate în combinație cu steroizi topici sau sistemici pentru a menține simptomele și boala sub control. Clorfeniramina antihistaminică orală de primă generație sau loratadina și cetirizina de a doua generație sunt alegeri potrivite. Într-o meta-analiză care examinează siguranța
a antihistaminelor de primă generație în timpul sarcinii, 200.000 de expuneri din primul trimestru nu au reușit să prezinte un risc teratogen crescut.59 antihistaminicele de a doua generație nu sunt la fel de bine studiate la femeile gravide; cu toate acestea, într-un studiu de cohortă și meta-analiză, cetirizina nu a fost asociată cu un risc crescut de malformații majore sau alte efecte adverse fetale.60 este considerat sigur de utilizat în timpul alăptării.21
alte tratamente
pe lângă medicamente, există și alte metode sugerate, potențial utile pentru reducerea pruritului, cum ar fi emolienții care conțin mentol sau pramoxină și băi de ovăz.6 terapia cu lumină ultravioletă este relativ contraindicată, deoarece poate favoriza formarea de noi blistere. Pansamentele și agenții antibacterieni topici trebuie aplicați pe zonele erodate pentru a preveni infecția secundară. Blisterele mari intacte pot fi drenate cu un ac steril, cu alezaj mare, dar trebuie să aveți grijă să evitați blisterele neacoperite.53
concluzie
tratamentul PG este important pentru scăderea sarcinii adverse și a rezultatelor fetale. Glucocorticoizii sistemici, cu sau fără antihistaminice orale, rămân prima linie de terapie pentru PG și sunt relativ sigure în timpul sarcinii și în perioada postpartum. În cazurile care nu răspund, pacienții pot beneficia de imunoadsorbție sistemică, afereză și IVIG. În cazurile de simptome persistente (postnatale), imunosupresoarele sistemice, cum ar fi ciclosporina, ciclofosfamida, dapsona, azatioprina, rituximabul sau metotrexatul, pot fi benefice. Alte alternative, pentru care există date limitate, dar au avut rezultate reușite, sunt doxiciclina/minociclina, nicotinamida, ritodrina și goserelina.
niciun medicament nu este sigur dincolo de orice îndoială în timpul sarcinii și orice tratament sistemic trebuie prescris cu precauție și la cea mai mică doză posibilă pentru cea mai scurtă perioadă de expunere posibilă.
