Woodring „Woody” Wright a aflat că are mielom multiplu acum 12 ani, când a strănutat și a rupt o vertebră care fusese afectată de cancer. Wright, care este profesor de biologie celulară la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas, și medicii săi au luptat puternic împotriva bolii. Dar, după un deceniu de tratament, a început să rămână fără opțiuni și a contemplat căutarea în hospice.
apoi Wright s-a înscris într-un studiu clinic al unui „medicament viu” care a fost realizat prin extragerea unora dintre propriile sale celule imune, adăugând cod genetic astfel încât să-i recunoască mielomul și reintroducând aceste celule armate în corpul său pentru a-i ataca cancerul, un tip considerat în general incurabil.
astăzi, mai mult de doi ani mai târziu, Wright nu prezintă dovezi de mielom multiplu, se întoarce să lucreze la cercetările sale și se consideră vindecat. Chiar și medicii săi, care au numit mai prudent cazul său un „răspuns complet susținut”, încep să creadă că” vindecare ” ar putea să nu fie un cuvânt prea puternic.
„chiar cred că Woody ar putea fi vindecat”, spune Adam D. Cohen, MD, director al imunoterapiei mielomului la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia și autorul principal al rezumatului din decembrie 2017 care a raportat rezultatele studiului la care a participat Wright. „Intrăm într-o nouă fază în tratamentul mielomului. Nu-mi amintesc altă dată când au existat atât de multe studii de mielom de fază 1 care au avut o rată de răspuns atât de mare.”
mutarea în mielom
receptorul antigenului Himeric (CAR)-terapiile cu celule T, cum ar fi tratamentul pe care l-a avut Wright, au fost inițial dezvoltate pentru a fi utilizate în alte tipuri de cancer de sânge și aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru anumite tipuri de limfom și leucemie. Versiunile adaptate concepute pentru a recunoaște și a lupta împotriva diferitelor antigene sunt testate în alte afecțiuni maligne, unele dintre cele mai promițătoare date provenind din studii care tratează pacienții cu mielom multiplu. Alte echipe proiectează medicamente care leagă agenții de chimioterapie de celulele imune care vizează mielomatizarea. Se vorbește, de asemenea, despre utilizarea altor tratamente țintite recente la unii pacienți care au un precursor al mielomului, în încercarea de a-i împiedica să obțină boala.
ratele de răspuns la terapia cu celule CAR-T în mielomul multiplu sunt uimitoare: La reuniunea anuală din 2017 a Societății Americane de Hematologie (ASH) din decembrie, cercetătorii au raportat că, la o medie de 40 de săptămâni de urmărire, 17 din 18 pacienți evaluabili au obținut un răspuns obiectiv, ceea ce înseamnă că tumorile lor au îndeplinit cel puțin obiective minime de contracție. Acest grup a inclus 10 care au prezentat un răspuns complet, ceea ce înseamnă că cancerul a fost eliminat aproape sau în întregime; nouă dintre aceștia au răspuns suficient de bine pentru a testa negativ boala reziduală minimă: Tehnicile sensibile de detectare au relevat doar urme de celule de mielom la fiecare 100.000 de celule normale de măduvă — o constatare uimitoare, având în vedere că pacienții din studiu au suferit în medie șapte tratamente anterioare înainte de înscriere.
deocamdată, acest tratament revoluționar este oferit doar în studiile clinice și în primul rând pacienților a căror boală a recidivat după multe terapii. Wright, de exemplu, a încercat 11 regimuri sau linii de tratament înainte de a se înscrie în studiul cu celule CAR-T. Există o discuție solidă despre dacă acest tratament ar putea fi utilizat la pacienții cu stadii anterioare ale bolii, deși majoritatea experților spun că este la cel puțin câțiva ani distanță.
mielomul multiplu este o boală a celulelor plasmatice, celule albe din sânge găsite în măduva osoasă care, ca părți cheie ale sistemului imunitar, produc anticorpi. Creșterea necontrolată a celulelor plasmatice poate duce la anemie, fracturi și dureri osoase, poate reduce numărul de celule sanguine normale și poate produce cantități mari de proteine anormale care pot deteriora rinichii și alte organe și pot suprima sistemul imunitar.
tratarea mielomului multiplu este complexă, implicând de obicei o combinație de chimioterapie tradițională, medicamente non-chimice care vizează celulele canceroase, corticosteroizi și, la pacienții care îl pot tolera, transplant de celule stem/măduvă osoasă. Combinația exactă și momentul acestor tratamente variază de la pacient la pacient. Dar chiar și cu progrese mari în ceea ce privește durata de supraviețuire și calitatea vieții în ultimele două decenii, mielomul multiplu rămâne o boală fără o vindecare definitivă.
comparativ cu alte tratamente pentru boală, celulele CAR-T sunt un animal diferit — un medicament viu. Procedura adaptează sistemul imunitar al unui pacient pentru a lupta împotriva cancerului său, parte a unui câmp mai mare numit imunoterapie, care a luat lumea oncologică prin furtună. În loc să tragă un pacient prin luni sau ani de terapie, tratamentul cu celule CAR-T durează doar câteva săptămâni — după care celulele T modificate continuă să se împartă în organism și să lupte împotriva posibilelor recidive, oferind protecție pe termen lung. Strategia oferă posibilitatea unui tratament durabil pacienților care anterior nu aveau opțiuni.
un regim, nu un medicament
tratamentele cu celule CAR-T pot fi descrise mai precis ca regimuri decât ca medicamente. Tehnica înrolează celulele T ale unui pacient, un tip de limfocite sau celule albe din sânge. Limfocitele identifică și își amintesc bacteriile și virușii invadatori prin recunoașterea markerilor pe suprafețele celulelor infecțioase sau maligne. Prin modificarea genetică, celulele T sunt capabile să recunoască markerii asociați cu anumite tipuri de cancer. Markerul vizat la pacienții cu mielom multiplu se numește BCMA sau antigenul de maturare a celulelor B.
medicii iau celulele sanguine ale pacientului, izolează celulele albe din sânge și folosesc o formă foarte modificată de HIV, virusul care provoacă SIDA, pentru a insera o nouă codificare în gena care produce Celulele T ale pacientului. Virusul nu poate transmite HIV sau SIDA pacienților, dar este un sistem ideal de livrare pentru noua codificare. Acest lucru se datorează faptului că HIV infectează în mod normal celulele prin introducerea propriului ADN, astfel încât să se poată reproduce. Și, HIV infectează în mod normal celulele T prin recunoașterea receptorilor specifici, lăsând alte celule neatinse.
prin introducerea noii codificări, virusul transformă receptorii celulelor T într — o himeră sau un amestec de cod genetic al pacientului și al său, toate programate să găsească și să omoare celulele canceroase etichetate cu un anumit marker sau antigen-în acest caz, BCMA.
regimurile de celule CAR-T care au fost aprobate anul trecut pentru a trata leucemia și limfomul au vizat un marker de antigen numit CD19. Studiile de mielom multiplu vizează BCMA, deoarece este exprimată la majoritatea pacienților care dezvoltă boala, dar de obicei nu este exprimată în celule non-sanguine sau celule B sănătoase. Acest lucru face o țintă bună de tratament: celulele CAR-T ucid celulele mielomului și, în cea mai mare parte, lasă celulele sănătoase în pace.
pentru a produce medicamentul viu, celulele T sunt îndepărtate prin prelevarea de sânge integral printr-o mașină asemănătoare dializei care învârte limfocitele (inclusiv celulele T) și returnează restul componentelor sanguine pacientului. Celulele colectate sunt transfectate (folosind HIV sau o altă tehnică) cu gena care codifică partea receptorului de celule T care recunoaște BCMA. Apoi, aceste celule CAR-T editate sunt extinse în laborator în sute de milioane. Între timp, pacientul este de obicei tratat cu chimioterapie pentru a eradica majoritatea celulelor anormale de mielom, împreună cu unele limfocite normale, făcând loc noilor celule.
în cele din urmă, celulele CAR-T sunt perfuzate înapoi în sistemul circulator al pacientului. Dacă totul merge bine, se înmulțesc într-o armată avansată și elimină toate celulele plasmatice canceroase prin spargerea membranelor celulare, punând pacientul în remisie. Celulele CAR-T pot fi detectate în circulație ani mai târziu.
într-un anumit sens, tratamentul cu celule CAR-T combină terapia celulară, terapia genică și imunoterapia într-un singur pachet. Experții spun că reprezintă o abatere radicală de la toate medicamentele până în prezent.
provocările rămân: regimurile de celule CAR-T sunt incredibil de complicate și fiecare tratament costă sute de mii de dolari. Cercetătorii nu sunt siguri cum să facă acest lucru o parte standard răspândită a tratamentului mielomului.
în plus, introducerea celulelor T armate cauzează adesea o „furtună de citokine”, în care multe celule canceroase mor simultan și, împreună cu celulele T în sine, eliberează substanțe care provoacă inflamații. Acest lucru poate duce la simptome mizerabile asemănătoare gripei, inclusiv febră și chiar tensiune arterială scăzută și leziuni ale organelor care pot pune viața în pericol.
rezultatele studiului cu 21 de pacienți prezentat la ASH au arătat că 71% dintre participanți au prezentat sindrom de eliberare a citokinelor, în majoritatea cazurilor ușoare sau moderate. În plus, 86% au prezentat neutropenie gravă (o problemă a numărului de sânge care poate duce la infecții); 57%, anemie gravă (număr scăzut de globule roșii); 43%, trombocitopenie gravă (nivel scăzut al trombocitelor din sânge); și 21%, neurotoxicitate (leziuni ale creierului sau ale sistemului nervos).
dincolo de dovada principiului
în ciuda acestor dezavantaje, regimurile de celule CAR-T sunt testate în multe tipuri de cancer. Studiile care vizează mielomul multiplu sunt centrate la Institutele Naționale de sănătate din Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) din New York; și Universitatea din Pennsylvania din Philadelphia. Cu toate acestea, multe alte centre de cancer din Statele Unite, Canada și Europa colaborează la aceste studii și acceptă pacienți. Cercetătorii doresc să testeze abordarea la un număr mai mare de pacienți pentru a afla de ce celulele T proiectate persistă la unii pacienți, dar nu și la alții. „Acum există multe alte studii disponibile pentru pacienții potriviți”, spune Cohen.
„avem dovada principiului”, spune C. Ola Landgren, MD, Ph.D., șef al serviciului de mielom la MSK. „Din câte știu, există acum șapte studii în curs deschise pentru oameni. Există diferențe în detaliile acestor studii: Regimurile de condiționare (modul în care pacienții sunt pregătiți înainte de tratament) sunt diferite, iar populațiile de pacienți și dozele sunt diferite.”Un mic studiu chinez de doar 10 pacienți, prezentat la întâlnirea ASH, a adăugat ținta CD19 la tratamentul mielomului orientat BCMA cu celule CAR-T, iar pacienții păreau să tolereze acest lucru, spun experții. „Următorul pas va fi mutarea acestor tratamente mai devreme în cursul bolii, la pacienții care au avut doar una până la patru terapii anterioare”, spune Cohen. „Acești pacienți sunt mai sănătoși, iar celulele lor T nu sunt la fel de bătute. Acolo mergem.”
studii mai mari vor explora, de asemenea, dacă alte ținte de antigen, cum ar fi CD38 sau semnalizarea moleculei de activare limfocitară F7 (SLAMF7), ar putea fi eficiente în tratarea mielomului, spune Cohen. Antigenii fac ținte bune, deoarece aceste celule canceroase apar din limfocite și produc anticorpi; medicamentele vizate care se perfecționează asupra proteinelor sunt mai puțin utile în mielom decât în multe tipuri de tumori solide, deoarece celulele plasmatice nu exprimă multe proteine cunoscute.
alte eforturi leagă un medicament toxic de o celulă care caută ținta BCMA. Anul trecut, un conjugat anticorp-medicament cu numele zippy GSK2857916 a fost ales de FDA și Agenția Europeană pentru medicamente pentru o revizuire rapidă. Într-un studiu de fază 1 la pacienți pretratați cu puține alte opțiuni, terapia a dat o rată generală de răspuns de 60% și răspunsuri durabile și lungi la 51% dintre pacienți. Sponsorul de cercetare GlaxoSmithKline planifică rapid studii mai mari ale agentului, atât singur, cât și asociat cu alte terapii. „Garantez că imunoterapiile vor schimba peisajul mielomului multiplu”, spune Larry Anderson, MD, Ph. D., care l-a tratat pe Wright la Southwestern Medical Center. „În cele din urmă, majoritatea pacienților vor primi aceste tratamente, iar mulți dintre acești pacienți pot avea remisiuni pe termen lung care arată ca un leac.”
