în timp ce strategiile diverse—de la restricția calorică la manipularea genetică—s-au dovedit a prelungi durata de viață a organismelor model din laborator, aceste animale nu se bucură neapărat de perioade mai lungi de sănătate. (Vezi ” cantitate sau calitate?”) În cele din urmă, cercetătorii care studiază îmbătrânirea trebuie să învețe nu doar cum să prelungească viața, ci și cum să prevină bolile legate de vârstă și declinul fizic.
„scopul ar fi creșterea duratei de sănătate, nu a duratei de viață”, spune Rossi. „Nu este nimic distractiv să trăiești pentru a fi cu adevărat bătrân dacă sănătatea ta se diminuează până la punctul în care nu mai este distractiv să fii în viață.”
controlul daunelor
pe măsură ce ADN-ul se reproduce, mașinile celulare implicate în proces fac greșeli, ducând la modificări ale secvenței ADN. Mutagenii, cum ar fi speciile reactive de oxigen (ROS) sau radiațiile UV, pot deteriora și ADN-ul. De cele mai multe ori, mecanismele de reparare a ADN-ului remediază daunele, dar erorile alunecă și se acumulează pe măsură ce un organism îmbătrânește. Îmbătrânirea a fost, de asemenea, legată de deteriorarea mașinilor de reparare a ADN-ului, permițând erorilor permanente să devină mai frecvente la organismele mai vechi.
Tami Tolpaodată ce ADN-ul a devenit prea deteriorat, celulele se sinucid sau intră într-o stare nereplicantă, un proces numit senescență. Pierderea celulelor poate duce la atrofie tisulară și disfuncție. Și celulele senescente, deși în mare parte latente, pot accelera procesul de îmbătrânire prin secretarea citokinelor inflamatorii despre care se crede că contribuie la ateroscleroza și alte boli legate de îmbătrânire. În plus, proteinele de schele ADN care ajută de obicei la stabilizarea genomului prezintă modificări odată cu vârsta, contribuind la diviziunea celulară afectată, la creșterea senescenței și la alte procese legate de îmbătrânire.
deși nu este clar exact modul în care deteriorarea ADN-ului contribuie la îmbătrânire, ceea ce este sigur este că daunele și mutațiile contribuie la cancer, spune Jan Vijg, genetician la Colegiul de Medicină Albert Einstein din New York. „Există această creștere exponențială a riscului de cancer în timpul îmbătrânirii, deci nu este deloc puțin probabil . . . această acumulare de deteriorare a genomului este într-adevăr un factor major aici”, spune el.
bolile de îmbătrânire prematură la om indică, de asemenea, rolul mecanismelor de reparare și stabilizare a ADN-ului în procesul de îmbătrânire. De exemplu, persoanele cu sindromul progeria Hutchinson-Gilford au mutații într-o genă care codifică proteinele schele numite Lamine nucleare și suferă de căderea părului, un aspect îmbătrânit, deteriorarea vederii și ateroscleroza în copilărie. Într-un alt exemplu, pacienții cu sindrom Werner, care dezvoltă simptome de îmbătrânire avansată în adolescență, au mutații într-o genă implicată în repararea ADN-ului. (Vezi ” hrănirea creierului îmbătrânit.”)
îmbătrânirea a fost legată de deteriorarea mașinilor de reparare a ADN-ului, permițând erorilor permanente să devină mai frecvente la organismele mai vechi.
dar modul în care deteriorarea ADN-ului duce la îmbătrânire la adulții normali rămâne o întrebare deschisă. „Avem metode frumoase de secvențiere de generație următoare și putem secventa ADN-ul pe care îl izolăm dintr-un țesut. Dar asta nu ne va ajuta foarte mult, deoarece mutațiile sunt aleatorii și vor fi diferite de la celulă la celulă”, spune Vijg, care încearcă acum să înțeleagă cum astfel de mozaicuri de celule funcționează împreună pentru a provoca îmbătrânirea. – Kate Yandell
schimbări epigenetice
la începutul anilor 1990, Jean-Pierre Issa, pe atunci la Universitatea Johns Hopkins, studia schimbările în metilarea ADN—ului în celulele cancerului de colon când a observat că semnele epigenetice se schimbau în timp-nu doar în celulele tumorale, ci și, într-o măsură mai mică, într-o varietate de celule sănătoase. Într-adevăr, cartografierea metilării ADN în celulele umane a arătat că unele zone ale genomului devin hipermetilate odată cu vârsta, în timp ce altele prezintă metilare redusă. Modificările histonice, un alt tip de marcă epigenetică, s-au dovedit, de asemenea, că se schimbă odată cu vârsta în unele țesuturi umane.
Tami tolpaceste schimbări se întâmplă prin greșeli în timpul proceselor de replicare sau repararea daunelor ADN. În timpul replicării, metilarea ADN – ului și modificările histonei nu sunt întotdeauna reproduse perfect. Când ADN-ul este deteriorat, proteinele reparatoare trebuie să îndepărteze adesea semnele epigenetice pentru a accesa materialul genetic deteriorat și a-l repara. Semnele epigenetice pot fi apoi omise sau înlocuite incorect.
întrebarea este acum dacă aceste modificări epigenetice influențează îmbătrânirea. „Este acesta un epifenomen care se întâmplă doar pentru că îmbătrânim sau provoacă de fapt simptome sau boli ale îmbătrânirii și limitează durata de viață?”spune Issa, care studiază acum epigenetica cancerului și a îmbătrânirii la Universitatea Temple din Philadelphia, Pennsylvania.
se știe că modificările epigenetice contribuie la cancer și există dovezi interesante de la modelele animale că modificările histonei afectează îmbătrânirea. De exemplu, inhibarea unei enzime histone demetilază extinde durata de viață în Caenorhabditis elegans (Metab Cell, 14:161-72, 2011), în timp ce modificările proteinelor implicate în metilarea histonelor duc la muște cu durată mai lungă de viață (PNAS, 107:169-74, 2010) și viermi (Nature, 466:383-87, 2010). În mod similar, modificarea acetilare poate afecta durata de viață în drojdie. (Vezi „Weiwei Dang: epigenetica în îmbătrânire.”) Issa caută în prezent medicamente care pot modula metilarea ADN-ului în cancer și speră că într-o zi vor încetini îmbătrânirea.
dar modificările de metilare a ADN-ului odată cu vârsta nu sunt uniforme, observă el. „Câștigăm la unele site-uri și pierdem la alte site-uri”, spune Issa. Pur și simplu ștergerea sau supraexprimarea metiltransferazelor va fi insuficientă pentru a recapitula modelele de metilare ale tinerilor. – Kate Yandell
probleme cu telomerii
Tami tolpaa formă deosebit de influentă de deteriorare a ADN-ului apare la telomeri, secvențele repetitive care acoperă cromozomii și se scurtează odată cu vârsta. În timp ce germenii și celulele stem exprimă o enzimă numită telomerază care completează telomerii, majoritatea telomerilor celulelor se micșorează cu fiecare diviziune, datorită faptului că ADN polimeraza nu poate reproduce complet capetele cromozomilor. Dacă telomerii se micșorează prea mult sau sunt deteriorați, celulele suferă apoptoză sau intră în senescență.
deteriorarea telomerilor are efecte clare asupra îmbătrânirii. Șoarecii cu telomeri scurți au diminuat durata de viață și au redus funcția celulelor stem și a organelor, în timp ce șoarecii a căror telomerază este îmbunătățită la vârsta adultă mai lent (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). La om, telomeraza mutantă este asociată cu tulburări care implică disfuncții ale organelor și risc crescut de cancer (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
în ultimii ani, cercetătorii au arătat, de asemenea, că telomerii sunt ținte ale deteriorării ADN-ului indus de stres (Nat Comm, 3:708, 2012). „Din motive pe care nu le înțelegem cu adevărat încă, sunt foarte sensibile la stresul extern, mai mult decât restul genomului”, spune Jo 7CO Passos, cercetător la Institutul pentru îmbătrânire al Universității Newcastle din Marea Britanie
odată ce telomerii au fost deteriorați, acestea sunt dificil de reparat. Acestea protejează cromozomii de fuzionarea între ei prin recrutarea de complexe proteice numite shelterine care împiedică proteinele de reparare a ADN-ului excesiv să confunde capetele libere cu pauzele cu două fire. Acest lucru poate împiedica, de asemenea, proteinele reparatoare să acceseze deteriorarea legitimă a ADN-ului, totuși, ducând la moartea celulelor sau la senescență.
telomerii pot fi în mod special predispuși la deteriorarea ADN-ului pentru a proteja organismul de cancer, sugerează Passos. Deoarece sunt afectați în mod disproporționat de factorii de stres și pentru că deteriorarea telomerilor duce atât de des la senescență, ar putea fi ca canarii din minele de cărbune, avertizând celulele că sunt prezente substanțe cancerigene. Telomerii pot fi, de fapt, senzori de deteriorare a ADN-ului care opresc proliferarea celulelor în perioade de stres, spune Passos. Aceasta este o sabie cu două tăișuri, deoarece senescența scade riscul de cancer, dar duce și la simptome de îmbătrânire. – Kate Yandell
în falduri
viața depinde de funcția corectă a proteinelor. Și funcția corectă a proteinelor se referă la plierea corectă a proteinelor. Proteinele deformate sunt adesea inutile și se pot aglomera împreună cu alte proteine pliate greșit în interiorul celulelor. Nu este încă clar dacă plierea greșită a proteinelor duce la îmbătrânire, dar se pare că este o realitate fiziologică aproape inevitabilă ca cele două să coincidă. Pentru a adăuga insultă la rănire, înaintarea în vârstă aduce, de asemenea, declinul chaperonelor moleculare care ajută la procesul de pliere și a căilor de protecție care, în mod normal, ajută la eliminarea proteinelor pliate greșit din celule.
Tami TOLPA „marea întrebare deschisă este dacă acumularea de agregate de proteine pliate greșit este cauza sau consecința procesului de îmbătrânire”, spune Claudio Soto, neurolog la Universitatea din Texas Health Science Center din Houston, care studiază efectele agregărilor de proteine pliate greșit în creier. „Ipoteza este că poate există o acumulare pe scară largă de agregate proteice pliate greșit care afectează toate celulele din organism și care produce disfuncții progresive ale celulelor din organism care duc la îmbătrânire.”
organismul model C. elegans a dat indicii tentante care ar putea ajuta la răspunsul la întrebarea de pui-sau-ou cu privire la proteine misfolding și îmbătrânire. Biologul molecular Richard Morimoto de la Universitatea Northwestern și colegii săi au arătat că mecanismul proteostaziei viermelui, care include chaperone moleculare, factori de transcripție a răspunsului la stres și enzime degradante ale proteinelor, începe să se descompună foarte devreme în durata de viață de trei săptămâni a animalului (PNAS, 106:14914-19, 2009). „Ceea ce este interesant este că acest lucru se întâmplă foarte devreme la vârsta adultă”, spune Morimoto. „Vedeți aceste schimbări în câteva zile de la a deveni adult.”
Soto spune că problemele legate de plierea proteinelor ar putea fi esențiale pentru multitudinea de deficiențe moleculare care caracterizează un corp îmbătrânit. La urma urmei, plierea normală a proteinelor este necesară pentru exprimarea genelor, funcția enzimatică și o serie de alte evenimente fiziologice cruciale. „Acest lucru ar putea unifica de fapt diferitele procese”, spune el.
și dacă plierea greșită a proteinelor acționează ca un fel de pivot în îmbătrânire, corectarea acesteia poate fi o modalitate de a opri o serie de maladii legate de vârstă sau chiar de îmbătrânire în sine, adaugă Soto. „Vestea bună este că, dacă acesta este cazul, vă puteți imagina să interveniți cu adevărat în acest sens și să întârziați procesul de îmbătrânire.”- Bob Grant
Organelle Goldilocks
Tami Tolpateoria radicalilor liberi a îmbătrânirii, dezvoltată în anii 1950, PROPUNE că speciile reactive de oxigen (ROS) provoacă îmbătrânirea prin deteriorarea celulară globală. Ca una dintre sursele majore de ROS, mitocondriile—și, în special, leziunile ROS la aceste organite și ADN—ul lor-se presupune că joacă, de asemenea, un rol în îmbătrânire. „Este una dintre teoriile robuste ale îmbătrânirii”, spune Gerald Shadel, care studiază mitocondriile la Universitatea Yale. Adesea, spune el, este ceea ce vine în minte mai întâi atunci când oamenii se gândesc la mecanismele moleculare și celulare ale îmbătrânirii. Și în timp ce există unele dovezi care o susțin, „există acum o mulțime de dovezi împotriva acestui concept.”
începând cu anii 1990, oamenii de știință care studiau organismele model au observat fenomene care contraziceau teoria radicalilor liberi. De exemplu, enzimele care blochează producția de ROS nu au prelungit durata de viață a șoarecilor; la viermi, accentuarea mitocondriilor într-un anumit stadiu de dezvoltare a crescut de fapt durata de viață; și, așa cum a arătat grupul lui Shadel în 2011, creșterea ROS mitocondrial a extins longevitatea în drojdie (Cell Metab, 13:668-78, 2011). „Se pare că semnalizarea ROS este importantă pentru fiziologia normală”, spune Shadel.
astfel de dovezi ajută la modelarea unei noi viziuni asupra deteriorării oxidative a mitocondriilor. „Dacă daunele nu sunt prea grave, există un fel de răspuns protector”, spune Toren Finkel, cercetător în vârstă la Institutul Național al Inimii, Plămânului și sângelui. „Ceea ce nu te va ucide te face mai puternic.”
există o limită a daunelor pe care organelle le poate suporta, totuși, iar disfuncția mitocondrială poate contribui la îmbătrânire. Dovezi recente la șoareci arată că mutațiile din ADN-ul mitocondrial sunt legate de durata de viață redusă (Sci Rep, 4:6569, 2014). „Este în concordanță cu această idee că poate din metabolism obțineți stres oxidativ, apoi obțineți daune ADN, apoi declinul funcției mitocondriale ne face să îmbătrânim”, spune Finkel. „Cred că mai sunt multe în acest sens .”
începând cu anii 1990, oamenii de știință care studiau organismele model au observat fenomene care contraziceau teoria radicalilor liberi.
Shadel spune că rolul mitocondriilor în îmbătrânire nu se limitează probabil la ROS sau chiar la deteriorarea ADN-ului. Având în vedere implicarea pe scară largă a organelor în metabolism, inflamație și reglarea epigenetică a ADN-ului nuclear, Shadel spune: „Cred că sunt integratori centrali ai multor căi pe care le-am implicat în îmbătrânire.”- Kerry Grens
celule Stem
adulții sănătoși produc aproximativ 200 de miliarde de celule roșii noi în fiecare zi pentru a înlocui același număr eliminat din circulație la fiecare 24 de ore. Dar rata producției de celule sanguine scade odată cu vârsta. Din acest motiv și din alte motive, aproximativ 10% dintre persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste sunt anemice. Oamenii de știință analizează acum modul în care celulele stem hematopoietice (HSCs) și alte populații de celule stem prezintă o capacitate regenerativă redusă odată cu vârsta. (Vezi” În Sânge Vechi”, Omul De Știință, August 2014.)
„este un pic de mister cu privire la motivul pentru care aceste celule auto-reînnoite din diferite țesuturi nu mai funcționează”, spune geneticianul Norman Sharpless de la Universitatea din Carolina de nord la școala de Medicină Chapel Hill. „Natura îmbătrânirii moleculare la nivel celular nu este pe deplin cunoscută.”
Tami tolpaîn timp ce HSC-urile rămân latente sau în repaus, pentru perioade lungi de timp, ele rămân vulnerabile la deteriorarea ADN-ului. Și în aceste perioade de repaus în HSC-urile de șoarece, răspunsul la deteriorarea ADN-ului și căile de reparare slăbesc, Derrick Rossi de la Harvard și colegii săi au raportat recent (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Această capacitate redusă de reparare a daunelor ADN poate lăsa mutațiile dăunătoare să persiste. „Ceea ce am descoperit este că această viață de lux pe canapea este la fel de dăunătoare sănătății unui HSC ca și viața petrecută perpetuu pe canapea”, spune Rossi.
cercetătorii au legat, de asemenea, modificările epigenetice, cum ar fi modificările specifice locusului în metilarea ADN-ului, de capacitatea regenerativă redusă a celulelor stem odată cu vârsta. Schimbările legate de vârstă în mediul în care celulele stem se divid și se diferențiază, denumite nișa celulelor stem, pot contribui, de asemenea, la îmbătrânirea celulelor stem. De exemplu, după cum au arătat Hartmut Geiger de la Universitatea din Ulm, Germania și colegii săi în 2012, schimbările legate de vârstă în celulele de nișă de susținere influențează populațiile de celule progenitoare hematopoietice: micromediul tânăr a favorizat grupuri mai omogene de celule în comparație cu cele în vârstă (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
exact de ce și cum celulele stem încetinesc odată cu vârsta este încă un mister. „Toată lumea are o teorie preferată”, spune Sharpless, dar ” este un fel de întrebare deschisă.”- Tracy Vence
cell talk
celulele Stem și alte celule care suferă daune și declin nu îmbătrânesc izolat. Cercetătorii au descoperit că unele procese de îmbătrânire influențează eliberarea regulatorilor care circulă în sânge. „La un moment dat, toată lumea a crezut că celulele îmbătrânesc și mor”, spune Paul Robbins de la Scripps Research Institute. „Dar celulele fac mai mult decât să moară. Ei fac lucruri negative și persistă.”
Tami tolpaone un astfel de regulator este factorul de diferențiere a creșterii 11 (GDF11), care controlează modelele de expresie a genelor care stabilesc orientarea față-în-spate în embrionii de mamifere și scade măsurabil odată cu vârsta. Recent, o echipă de cercetători de la Harvard Medical School s—a alăturat chirurgical șoarecilor tineri și bătrâni—o tehnică clasică numită parabioză-pentru a investiga rolurile factorilor purtați de sânge în îmbătrânire. Amy Wagers, Richard Lee și colegii lor au descoperit că sângele tânăr poate restabili unele funcții pierdute în inimile, creierul și mușchii scheletici ai șoarecilor mai în vârstă și că aceste efecte pot fi reproduse prin tratarea șoarecilor bătrâni cu GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; știință, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
cercetătorii lucrează acum pentru a identifica sursele de GDF11 circulant, precum și pentru a înțelege mecanismele prin care remodelează țesuturile îmbătrânite. O altă întrebare importantă este „cât de consistent este acest lucru la mamifere”, spune Lee, „pentru că atunci aceste lucruri pe care le facem la șoareci ar putea deveni mai relevante pentru oameni.”
echipa colectează probe de sânge de la mamifere de diferite vârste—”totul, de la pisici la vaci” și alte animale de fermă, spune Lee—pentru a examina nivelurile lor de GDF11. De asemenea, ei speră să dezvolte o metodă mai sensibilă de măsurare a proteinei la om, pentru a testa asocierile dintre nivelurile GDF11 și bolile legate de îmbătrânire.
alți oameni de știință se concentrează pe factorul de transcripție NF-kB, un activator central al inflamației, ca motor al îmbătrânirii. Supraactivarea NF-kB poate determina celulele senescente să elibereze citokine care stimulează inflamația și duc la degenerare ulterioară, chiar și în părțile îndepărtate ale corpului. „Se pare că, cu aproape orice lucru care activează NF-kB, dacă îl reduceți, îmbunătățește îmbătrânirea”, spune Robbins. El și colegii săi au demonstrat că inhibarea NF-kB poate împiedica senescența celulară la șoarecii care îmbătrânesc prematur din cauza defectelor de reparare a ADN-ului (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). „pentru a vedea dacă putem înțelege contribuția a ceea ce se întâmplă într-o celulă față de contribuția a ceea ce secretă acea celulă care afectează celulele de la distanță”, spune el. – Molly Sharlach
corecție (2 Martie): această poveste a fost actualizată pentru a-l identifica corect pe Norman Sharpless ca genetician, nu ca genetician clinic. Omul de știință regretă eroarea.
