Investigation
investigațiile la pacienții cu un tablou clinic sugestiv pentru o miopatie distală ar trebui să fie îndreptate în primul rând spre confirmarea prezenței unui proces miopatic subiacent și excluderea unei tulburări neurogene primare, cum ar fi neuropatia motorie sau neuronopatia sau alte forme mai specifice de miopatie (tabelul 2) și apoi să definească forma particulară a miopatiei distale.
vezi acest tabel:
- vezi inline
- vezi pop-up
Tabelul 2
diagnosticul diferențial al miopatiilor distale
CREATINKINAZA
concentrația serică a creatinkinazei poate fi utilă dacă este crescută, dar poate fi normală sau doar ușor crescută în unele forme de miopatie distală (tabelul 1). Cele mai mari concentrații se găsesc în forma Miyoshi în care pot apărea creșteri de până la 100 de ori.5creatin kinazei concentrații de până la cinci ori limita superioară normală au fost raportate în soiurile Nonaka și Markesbery-Griggs.34
electromiografia
studiile electromiografice vor permite confirmarea unei tulburări miopatice primare și excluderea unei tulburări miotonice și a unor afecțiuni neurogene, cum ar fi neuropatiile motorii și neuronopatiile. Examinarea acului prezintă caracteristicile de recrutare timpurie, amplitudine redusă, potențiale ale unității motorii de scurtă durată, în special în mușchii cei mai grav afectați, dar și în mușchii care pot fi normali clinic, indicând natura difuză a procesului miopatic. Activitatea spontană, cum ar fi potențialele de fibrilație și undele pozitive, poate fi găsită în oricare dintre formele de miopatie distală și poate fi proeminentă în special în mușchii mai grav afectați.15 aceste constatări pot fi legate de denervarea funcțională a fibrelor musculare supuse necrozei sau degenerării segmentare (denervarea miogenică). Constatarea bruiajului și blocării crescute și a densității fibroase crescute în unele cazuri de miopatie Laing ( FL Mastaglia, observații nepublicate) este, de asemenea, compatibilă cu un proces de denervare și reinervare a fibrelor musculare ca urmare a germinării terminale a axonilor motori30 cu remodelarea rezultată a arhitecturii unității motorii, așa cum se întâmplă în alte forme de distrofie musculară.31 cu toate acestea, nu poate fi exclusă posibilitatea ca în anumite forme de miopatie distală să existe o implicare primară a terminalelor nervoase motorii, în special în forma Welander în care s-au constatat modificări ale funcției nervoase senzoriale și autonome și o reducere a numărului de fibre mielinizate din nervul sural.14
biopsie musculară
o biopsie este indicată în cazuri sporadice sau familiale în care diagnosticul nu a fost stabilit și va permite excluderea altor miopatii cu modificări histologice distincte, cum ar fi miopatia mitocondrială, miopatiile de stocare a glicogenului, lipidelor sau desmin, miopatiile congenitale cum ar fi nemalina sau miopatiile de bază și miozita corporală de incluziune, precum și tulburările neurogene cronice (tabelul 2).
miopatiile distale se împart în linii mari în două grupuri în ceea ce privește modificările histologice: în primul rând, cele în care modificările majore cuprind necroza și regenerarea fibrelor musculare cu modificări distrofice de grad variabil, ca în soiurile Miyoshi și Markesbery-Griggs35; și în al doilea rând, cele caracterizate prin prezența în fibrele musculare a vacuolelor cu ramă și a incluziunilor tubulo-filamentoase de tipul celor găsite în miozita corpului de incluziune și miopatiile corpului de incluziune ereditară. Ultimele descoperiri au fost recunoscute pentru prima dată ca semnul distinctiv histologic al formei japoneze autosomale recesive de miopatie distală (Nonaka)432, dar de atunci au fost găsite și în formele Scandinave1014, dar nu până în prezent în miopatia Laing.7 vacuole cu ramă și incluziuni filamentoase de 16-18 nm au fost, de asemenea, raportate în cazurile de miopatie oculofaringodistală recesivă, dar incluziunile intranucleare de 8,5 nm care se găsesc caracteristic în distrofia musculară oculofaringiană nu au fost prezente în aceste cazuri.33
vacuolele cu ramă sunt mai susceptibile de a fi găsite în mușchii membrelor distale afectați clinic, cum ar fi mușchii tibiali anteriori, și pot fi absenți în mușchii proximali, cum ar fi vastus lateralis. Cel mai potrivit mușchi pentru biopsie este, prin urmare, unul dintre mușchii extensori ai gambei sau antebrațului, cu condiția să nu fie atrofiat prea sever, caz în care biopsia poate prezenta puțin sau deloc țesut muscular rezidual și poate fi neconcludentă. Imagistica prin rezonanță magnetică sau CT a fost, din experiența noastră, utilă în evaluarea gradului de implicare a mușchilor gambei și antebrațului și poate fi utilă în selectarea unui mușchi pentru biopsie. Dacă mușchii distali sunt prea grav afectați, este de preferat biopsia unui mușchi proximal, cum ar fi vastus lateralis, rectus femoris sau biceps brachii
studii genetice moleculare
studii de legătură
din 1995, genele pentru fiecare dintre cele șase forme majore recunoscute ale miopatiilor distale au fost localizate în genomul uman (tabelul 1). Acestea includ debutul copilăriei miopatie distală (MPD1) la 14q,7 miopatie Miyoshi la 2p12–14,8 miopatie Nonaka (miopatie distală cu vacuole cu ramă) la 9P1-q1,9 distrofie musculară tibială (miopatie Udd) la 2q31,34 și miopatie distală Welander la 2p13.35 în plus, miopatia distală Markesbery-Griggs a fost mapată la același locus ca și distrofia musculară tibială Udd3637 astfel, cele două tulburări sunt probabil alelice, gena candidată evidentă din regiunea de legătură fiind gena pentru Titina proteinei musculare uriașe.34 miopatia Nonaka este legată9 la o regiune similară a cromozomului 9 ca miopatie ereditară a corpului de incluziune cu cvadriceps care economisesc (hIBM) 38 și aceste două tulburări sunt, prin urmare, probabil și alelice. Locii pentru miopatia Welander și Miyoshi sunt foarte apropiați și aceste două condiții pot fi, de asemenea, alelice, în ciuda fenotipurilor lor clinice și patologice foarte diferite. S-a stabilit eterogenitatea genetică pentru fenotipul miopatiei Miyoshi.39Linssen și colab. 39 au arătat că unele familii cu fenotip Miyoshi nu au prezentat legătura cu regiunea cunoscută a genei cromozomului 2. Ei au demonstrat legătura probabilă cu o regiune de 23 cM pe cromozomul 10 între markerii D10S189 și D10S1423 în două dintre aceste familii. Cu toate acestea, legătura nu a fost semnificativă (LOD 2.57) din cauza dimensiunii reduse a familiilor. Autorii au sugerat, de asemenea, că ar putea exista un al treilea locus pentru fenotipul Miyoshi, deoarece una dintre cele patru familii ale lor nu a prezentat legătura nici cu cromozomul 2, nici cu cromozomul 10 loci.39
nu au fost publicate studii de corelare în familii cu miopatie oculofaringodistală. Cu toate acestea, legătura cu 5q31 a fost demonstrată recent într-o familie cu miopatie distală transmisă dominant asociată cu cordonul vocal și slăbiciunea faringiană, dar fără implicarea mușchilor oculari.40
rămân unele familii de miopatie distală care nu sunt legate de niciunul dintre locii cunoscuți.41 relația evidentă dintre miopatiile distale și miopatiile corpului de incluziune ereditară (hIBM) înseamnă că toți loci identificați pentru hIBM ar trebui, de asemenea, să fie examinați pentru legătură în familiile de miopatie distală care nu prezintă legătură cu ceilalți loci cunoscuți. Unele dintre aceste loci hIBM pot părea candidați improbabili—de exemplu, locusul descris recent pentru miopatia autozomală dominantă cu contracturi articulare congenitale, oftalmoplegie și vacuole cu ramă42—deoarece tabloul clinic, care include slăbiciunea proximală, este atât de diferit de miopatiile distale clasice. Cu toate acestea, natura pleiotropică a fenotipului disferlin și a fenotipului cromozomului 2Q (Udd/Markesbery/Griggs) ar sugera că fenotipurile multiple pot fi, de asemenea, asociate cu alte miopatie distală/loci hIBM.
deoarece genele responsabile nu au fost încă identificate în majoritatea miopatiilor distale, numai studiile de legătură pentru locii de miopatie distală dominanți și recesivi cunoscuți sunt în prezent posibile pentru aceste condiții în noile familii. Legătura semnificativă necesită un număr rezonabil de mare de membri afectați în familiile dominante și recesive: mai mare de 10 pentru analiza „numai a afecțiunilor” în boala dominantă, iar familiile singure care separă boala recesivă sunt puțin probabil să producă un scor Lod semnificativ, cu excepția cazului în care există o consangvinitate considerabilă. Prin urmare, este probabil ca majoritatea familiilor individuale să nu fie suficient de mari pentru a genera un scor Lod semnificativ și va fi posibil doar să se demonstreze că legătura este compatibilă cu boala diagnosticată clinic în majoritatea familiilor.
analiza mutațiilor
în prezent, numai gena dysferlin poate fi testată pentru mutații. Cu toate acestea, înainte de a începe analiza mutațiilor la orice pacient cu fenotip Miyoshi, eterogenitatea genetică identificată în miopatia Miyoshi 39 ar impune analiza legăturii pentru cromozomul 2P disferlin locus. Gena dysferlin este mare, formată din 55 de exoni, un ADNc de 6,9 kb, iar mutațiile sunt distribuite de-a lungul lungimii ADNc, fără focare aparente de mutație încă identificate.1213 deși toate cazurile asociate cu mutații ale genei dysferlin prezintă concentrații crescute de creatin kinază, fenotipurile clinice sunt foarte variabile. În cea mai mare parte există slăbiciune predominantă a gambei, dar în unele cazuri mușchii tibiali anteriori sunt mai grav afectați. Având în vedere această variabilitate a fenotipului, poate fi rezonabil să se analizeze toți pacienții cu o concentrație mare de creatinkinază pentru mutații genetice disferlinice, indiferent de fenotipul miopatiei distale.
gena mutantă responsabilă de miopatia Laing nu a fost încă identificată. Deși regiunea de legătură pe 14q 11.2-q13 este cunoscut pentru a include locusul distrofiei oculofaringiene, nici expansiunea tripletă repetată în gena PABP2 care este asociată cu distrofia oculofaringiană43 și nici o mutație punctuală a genei nu au fost identificate în miopatia Laing (ng Laing, observații nepublicate). În mod similar, mutațiile nu au fost găsite în gena PAB2 în cazurile japoneze de miopatie oculofaringodistală ( i Nonaka, observații nepublicate).
în cele din urmă, așa cum s-a întâmplat în distrofiile brâului membrelor,44 odată identificate genele responsabile diagnosticul molecular al miopatiilor distale ar trebui ajutat în mare măsură de studiile imunohistochimice care utilizează anticorpi la produsele genetice.
studii viitoare
distribuția mușchilor afectați este foarte similară în miopatiile Laing și Udd/Markesbery/Griggs, în ciuda diferenței de vârstă de debut. Va fi interesant să vedem în viitor dacă proteinele mutate în aceste și în celelalte miopatii distale interacționează, la fel cum interacționează atât de multe dintre proteinele mutate sau lipsă în distrofiile musculare.45 studii cu două hibrizi care utilizează dysferlin pot ajuta la identificarea altor gene de miopatie distală dacă este așa.
