într-o mișcare de a obține medicamente pentru cancer la pacienți mai repede, unele aprobări recente de medicamente accelerate s-au bazat pe ratele generale de răspuns (Orr), mai degrabă decât pe cele mai tradiționale obiective oncologice ale supraviețuirii globale (OS) sau a supraviețuirii fără progresie (SFP).
pentru această caracteristică de știri, Medscape Medical News a abordat mai mulți experți în oncologie pentru a întreba ce părere au despre această dezvoltare.
o mișcare majoră către aprobări mai rapide ale medicamentelor a fost făcută în 2013, când Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) a introdus mai multe abordări noi. Pentru a accelera dezvoltarea de medicamente care „abordează nevoile medicale nesatisfăcute în tratamentul unei afecțiuni grave sau care pune viața în pericol”, agenția a stabilit desemnarea rapidă, desemnarea terapiei revoluționare, aprobarea accelerată și desemnarea revizuirii prioritare.
în aceste noi căi de reglementare, studiile cu un singur braț, care au potențialul de părtinire deoarece nu au un braț comparator, au oferit sprijin pentru aprobarea reglementărilor. În unele cazuri, noilor medicamente li s-a acordat aprobarea accelerată numai pe baza obiectivului ORR.
acesta este un obiectiv adecvat, a concluzionat un studiu recent publicat în numărul din iunie al JAMA Oncology.
în mod specific, autorii au concluzionat că „datele lor sugerează că ORR ridicat (de exemplu, depășind statistic un ORR de 30%) este un punct final adecvat pentru studiile cu un singur braț care vizează demonstrarea activității revoluționare a unei terapii anticanceroase cu un singur agent.”
cu autorul corespondent Laurence H. Schwartz, MD, de la Departamentul de radiologie de la Universitatea Columbia, New York, acești cercetători raportează, de asemenea, „că regimurile cu un singur agent cu Orr care depășesc statistic 45% au avut o rată de aprobare de 100%, în timp ce cei cu Orr care depășesc statistic 30% au avut o rată de aprobare de 89%.
„această analiză a fost limitată la studiile privind cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancerul colorectal (CRC), carcinomul cu celule renale (RCC) și melanomul-toate acestea putând fi ușor măsurate prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST).
„studiul urther va fi necesar înainte ca aceste date să poată fi aplicate unor astfel de tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de prostată și cancerul ovarian, care pot avea o povară substanțială a bolii care este mai dificil de măsurat pe tomografia computerizată”, scriu cercetătorii în discuția lor.
abordat pentru comentarii, Alan P. Venook, MD, de la Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din California din San Francisco, a explicat că unele variante ale cancerelor incluse în această analiză pot să nu fie ușor măsurabile. De exemplu, pacienții cu CRC metastatic mutant BRAF V600E au adesea boală peritoneală sau ascită malignă și, prin urmare, nu au boală ușor „măsurabilă” — aceasta este o problemă critică, deoarece sunt luate diferite strategii de cercetare pentru a viza acest subset specific de pacienți cu CRC.
„un avantaj al ORR (spre deosebire de punctele finale de timp până la eveniment, cum ar fi SFP sau OS) este că poate fi măsurat cu exactitate în studiile cu un singur braț, deoarece un răspuns tumoral poate fi atribuit direct terapiei, iar regresia spontană este extrem de rară în absența terapiei”, scriu autorii unui comentariu invitat.
Gideon M. Bluementhal, MD, și Richard Pazdur, MD, de la Centrul FDA pentru evaluarea și Cercetarea Medicamentelor, sunt autorii. Ei susțin că experiența de zeci de ani cu RECIST permite „comparații cu controale istorice și repere stabilite pentru ca terapiile noi să depășească pentru a fi mai bune decât terapia disponibilă.”
comentatorii FDA au indicat, de asemenea, că analiza prezentată în raportul Oncologic JAMA a fost în concordanță cu propria lor meta-analiză a terapiilor în NSCLC, „în care o magnitudine mare a efectului ORR a fost asociată cu o magnitudine mare de îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie.”
Detalii privind analiza retrospectivă
analiza a fost efectuată pe 578 de studii din analiza agregată a Clinicaltrials.gov baza de date din inițiativa de transformare a studiilor clinice de la Universitatea Duke.
în total, au fost analizate 874 de brațe de tratament, dintre care 542 de brațe au raportat RRO. Dintre brațele ORR examinate, 46% au fost în studii pentru NSCLC, 28% pentru CRC și 13% fiecare pentru melanom și RCC. Șaizeci la sută au fost studii de fază 2 și 22% au fost studii de fază 3. Douăzeci și opt la sută din brațele ORR se uitau la terapii cu un singur agent și 72% la regimuri combinate. Din armele cu un singur agent, 15% au condus la aprobarea reglementărilor.
deși RRO pentru unii dintre agenții unici a depășit RRO maxime raportate din studiile anterioare, nu toate au fost aprobate pe baza RRO. Sutinib (Sutent, Pfizer) în RCC a fost aprobat pe baza unui RRO de 53%, iar crizotinib (Xalkori, Pfizer) a fost aprobat în NSCLC pe baza unui RRO de 74%.
cu toate acestea, alți agenți au fost aprobați în conformitate cu SFP sau OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) în NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) în melanom, axitinib (Inlyta, Pfizer) în CCR și vemurafenib (Zelboraf, Genentech) în melanom.
cercetatorii subliniaza ca, in timp ce un RRO ridicat poate fi adecvat pentru aprobarea reglementara pentru agenti unici, terapia combinata este mai probabil sa necesite un studiu randomizat pentru a arata ca adaugarea unui al doilea agent este probabil sa imbunatateasca PFS sau OS.
Ce Efect Este Adecvat?
comentatorii FDA au subliniat că mai mulți alți factori sunt luați în considerare în aprobarea de reglementare: farmacologie clinică, profilul de siguranță, contextul neoplasmului malign, nevoia medicală nesatisfăcută și disponibilitatea altor terapii sigure și eficiente.
un ORR ridicat nu este, prin urmare, întotdeauna un slam-dunk pentru aprobarea de reglementare.
de exemplu, pentru dacomitinib (dezvoltat de Pfizer) în NSCLC, un RRO de 54% într-un studiu de fază 2 nu a condus la aprobarea de reglementare a agentului într-o boală pentru care sunt disponibile alte medicamente eficiente, inclusiv Gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib și icotinib.
autoritățile de reglementare FDA indică, de asemenea, că experiența lor cu inhibitori ai punctului de control imunitar sugerează că ORR poate să nu capteze pe deplin beneficiile acestor agenți și poate fi necesar să se ia în considerare alți factori, cum ar fi cinetica creșterii tumorale, profunzimea răspunsului, durabilitatea răspunsului și volumul tumorii.
aceste valori alternative pot oferi informații despre beneficiul clinic al unui agent, iar Drs Blumenthal și Pazdur sfătuiesc dezvoltatorii și cercetătorii de medicamente să utilizeze aceste valori „pentru a ajuta la prioritizarea compusă, optimizarea abordărilor combinatorii și pentru a informa mai bine luarea deciziilor „go/no-go”.”
„pentru autoritățile de reglementare, metrici mai sofisticate și rafinate vor ajuta la identificarea viitoarelor terapii inovatoare și la dezvoltarea unor surogate mai bune pentru a prezice rezultatul clinic pe termen lung”, concluzionează autoritățile de reglementare.
recomandări ASCO
recomandări pentru care obiectivele de luat în considerare în studiile clinice au fost stabilite de grupul de lucru al Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) rezultate semnificative din punct de vedere clinic în 2014.
acest document a menționat că pentru cancerul pancreatic, pulmonar, de colon și de sân, SFP și OS au fost considerate obiective adecvate de tratament.
pentru alte tipuri de tumori, a fost considerată adecvată o îmbunătățire semnificativă clinic de 25% și o creștere absolută de 2, 5 luni a SFP și/sau SG comparativ cu tratamentul standard de îngrijire.
câte medicamente aprobate de FDA realizează aceste îmbunătățiri semnificative clinic sugerate de ASCO? Aceasta a fost întrebarea pusă într-un studiu publicat în iunie în JAMA Oncology, cu autorul corespondent Sham Mailankody, MBBS, de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
echipa a constatat că din 47 de terapii aprobate, 10 (21%) au primit aprobare accelerată pe baza studiilor cu un singur braț, care au împiedicat cuantificarea SG și/sau SFP și compararea cu tratamentul standard.
din cele 47 de terapii, 25 (53%) au îndeplinit cerințele SFP și doar 9 (19%) au îndeplinit standardele pentru OS.
„deși recunoaștem importanța câștigurilor incrementale în oncologie, trebuie să acceptăm, de asemenea, că conceptul de construire a câștigurilor incrementale prin combinarea regimurilor marginal eficiente nu a adus progresul substanțial pentru pacienții cu cancer pe care trebuie să-l realizăm”, comentează echipa.
„cred că aceste date consolidează necesitatea angajării continue a tuturor părților interesate în asigurarea faptului că facem mai bine pentru pacienții noștri”, concluzionează ei.
gândirea actuală pentru obiectivele finale pentru aprobarea Reglementării
Medscape Medical News a contactat mai mulți cercetători implicați în studii clinice pentru a determina care ar putea fi obiectivele finale adecvate pentru a determina eficacitatea medicamentului.
Dr.Venook a comentat obiectivul final în studiile privind CRC.
pacienții cu CRC au primit probabil multe linii de terapie târziu în boala lor, a explicat Dr.Venook pentru Medscape Medical News. Va fi dificil să obțineți răspunsuri semnificative la acești pacienți. În luarea în considerare a aprobării de reglementare, este important să se țină seama de agentul în cauză și de evoluția bolii. El a indicat că recomandările ASCO 2014 ar fi adecvate pentru obiectivele finale ale CRC — pentru boala avansată, o îmbunătățire a sg și SFP de 3 până la 5 luni.
„în mediul actual, lipsa unui răspuns poate să nu fie relevantă”, a spus el. „Boala stabilă durabilă poate fi benefică pentru pacienții care progresează în mod clar atunci când încep tratamentul de studiu”, a adăugat dr.Venook.
Brian I. Rini, MD, de la Clinica Cleveland din Ohio, a comentat studiile clinice în RCC.
„ORR poate fi un punct final acceptabil pentru aprobarea de reglementare atunci când nu există prea mulți agenți”, a spus el. „Este un obiectiv imediat și realizabil”, a adăugat el. Sunitinib a fost printre primii agenți care au obținut o aprobare bazată pe ORR. Cu toate acestea, există acum 11 agenți aprobați pentru CCR. Majoritatea celorlalți agenți au fost aprobați pe baza SFP ca obiectiv de reglementare, dar unul dintre cei mai noi agenți aprobați pentru această indicație a arătat un beneficiu OS — acesta a fost imunoterapia, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
punctele finale ale studiului clinic au fost discutate de Michael A. Postow, medic oncolog la Memorial Sloan Kettering Cancer Center și Georgina Long, PhD, MBBS, de la Institutul melanom Australia de la Universitatea din Sydney.
„odată cu creșterea abordării personalizate în tratarea pacienților cu cancer, studiile clinice mari vor fi mai greu de făcut”, a declarat Dr.Postow pentru Medscape Medical News. „Deși supraviețuirea este un standard de aur, trebuie să avem obiective mai scurte și nu unul care necesită o perioadă lungă de urmărire”, a adăugat el.
în plus, Dr.Postow a subliniat pentru melanom, medicamentele viitoare, chiar dacă sunt eficiente, pot fi incapabile să depășească beneficiile de supraviețuire observate cu agenții aprobați în prezent.
„rata SFP este cel mai bun, cel mai precis obiectiv, deoarece cuprinde toate beneficiile clinice”, a declarat Dr.Long pentru Medscape Medical News.
a coautorat recent un comentariu în The Lancet Oncology, împreună cu colegul ei Paolo A. Ascierto, MD, din Napoli, Italia. Ei susțin că rata SFP este un obiectiv important care trebuie raportat în studiile clinice.
Dr Long a explicat Medscape Medical News că SFP cuprinde toți pacienții care beneficiază, inclusiv cei care nu prezintă un răspuns bazat pe RECIST, dar care au o stabilizare prelungită a cancerului lor.
„spre deosebire de măsura restrictivă a duratei răspunsului, care analizează doar beneficiul respondenților, supraviețuirea fără progresie înregistrează un eveniment negativ dacă un pacient progresează, moare sau modifică terapia anticanceroasă”, scriu Dr Ascierto și Dr Long, argumentând că aceste evenimente sunt „cele mai relevante obiective clinice în tratarea pacienților cu cancer avansat.”
” dar întrebarea este, ce măsură de supraviețuire fără progresie ar trebui utilizată?”ei adaugă.
ei sugerează că SFP mediană poate să nu reflecte în mod constant beneficiile pe termen lung ale unui medicament, iar ratele de referință ale SFP la 1 an, 2 ani și 3 ani ar trebui raportate în mod constant în studiile clinice.
„această analiză încorporează atât controlul tumorii, cât și durata controlului, este centrată pe pacient (spre deosebire de ratele de risc care sunt dificil de înțeles pentru pacienți), este ușor de înțeles în termeni de beneficiu și poate fi determinată în timp util fără ca tratamentul post-progresie să confunde interpretarea sa”, susțin ei.
potrivit Dr Long, ORR poate fi cel mai rău obiectiv pentru terapiile vizate. „Nu este cel mai bun timp pentru progresie”, a spus ea. Chiar și atunci când pacienții răspund, rezistența primară se instalează rapid, a explicat ea.
mai mulți autori primesc taxe de consultanță și onorarii de la mai multe companii farmaceutice.
