mecanisme de rezistență la tratament în CLL
defecte ale senzorilor de deteriorare a ADN-ului, în special în căile de ataxie telengiectasia mutantă (ATM)/TP53, conferă rezistență la agenții chimioterapici standard utilizați în CLL care provoacă leziuni ADN și, prin urmare, induc apoptoza. Astfel, integritatea componentelor căii de răspuns la deteriorarea ADN – ului este de mare relevanță pentru succesul acestor terapii.
TP53 supresor tumoral
ștergerea 17p este cel mai puternic factor de prognostic advers independent pentru supraviețuire și este asociat cu cea mai scurtă supraviețuire mediană fără tratament la pacienții cu LLC. Această ștergere implică pierderea genei supresoare tumorale TP53 și se găsește în 5-7% din cazurile de LLC în stadii incipiente, în timp ce este prezentă la 25-40% dintre pacienții cu boală refractară avansată. Mai mult, prezența mutațiilor TP53, care nu se găsesc întotdeauna împreună cu ștergerea 17p, este, de asemenea, de mare relevanță. Incidența mutațiilor TP53 la pacienții netratați este de aproximativ 10% din cazuri, în timp ce procente mai mari se găsesc la pacienții cu LLC refractari la fludarabină. Mai multe studii recente au arătat că, deși mutațiile TP53 sunt frecvent asociate cu deleția 17p, există un procent mic de pacienți cu mutații monoalelice ale TP53 fără deleții 17p al căror prognostic este comparabil cu cei cu deleții 17p.
pierderea funcției p53 atunci când sunt prezente doar mutații poate fi explicată prin diferite mecanisme, cum ar fi disomia uniparentală, care ar duce la duplicarea alelei mutante. Mai mult, mutațiile TP53 cu efect negativ dominant pot exista în prezența unei alele rămase de tip sălbatic. Important, rămâne de exclus dacă Diferite tipuri de mutații au implicații prognostice diferite. În cele din urmă, funcția p53 ar putea fi pierdută prin metilarea aberantă a promotorului său, așa cum s-a observat în unele neoplasme solide.
gena ATM
gena ATM este o altă componentă cheie a căii de răspuns la deteriorarea ADN-ului. Această genă, localizată la cromozomul 11Q, activează p53 prin fosforilare la deteriorarea ADN-ului. Eliminarea 11q se găsește la 10-20% dintre pacienții cu LLC și conferă un rezultat clinic afectat. În plus, acei pacienți cu mutații concomitente de ATM în alela rămasă sunt raportați că au un prognostic mai rău. În acest sens, Austen și colab. s-a constatat că, într-o cohortă de 72 de pacienți cu deleție 11q, a doua alelă a ATM a fost mutantă la 36% dintre pacienți și că acești pacienți au avut o rată de supraviețuire mai mică decât cei care păstrează o alelă de tip sălbatic de ATM. Important, ei au observat, de asemenea, că numai acele cazuri cu ștergerea 11q împreună cu o a doua alelă ATM mutantă au prezentat un răspuns disfuncțional la deteriorarea ADN-ului. Este relevant de observat că mai mult de 60% din cazurile din această cohortă nu au avut nicio mutație ATM în alela rămasă; prin urmare, căi suplimentare (de ex., genele implicate în ciclul celular și apoptoza) care duc la un curs clinic slab sunt probabil dereglementate la pacienții cu deleție 11q.
chiar dacă majoritatea pacienților cu modificări ale TP53 sau ATM sunt refractari la fludarabină, există o proporție semnificativă de pacienți care sunt rezistenți la fludarabină, dar nu prezintă niciun defect intrinsec la aceste două gene. Studiul pacienților care au fost refractari la fludarabină în studiul CLL2H a arătat că mai mult de jumătate din aceste cazuri nu au putut fi explicate prin aceste defecte. În plus față de p53 și ATM, trebuie luate în considerare și alte componente moleculare implicate în mecanismul de răspuns la deteriorarea ADN-ului, cum ar fi moleculele implicate în reglarea p53 (MDM2) sau a țintelor sale (cum ar fi p21 sau familia miRNA34). Interesant, niveluri scăzute de miR-34a au fost găsite la pacienții refractari la fludarabină, de asemenea, fără o deleție 17p. Alte mecanisme, cum ar fi o cale de reparare a ADN-ului dereglată, nonhomologă, care se unește la capăt, au fost, de asemenea, sugerate ca mecanism de rezistență la agenții chimioterapeutici în LLC. Prin urmare, este foarte important să se investigheze mecanismele de rezistență la tratament în LLC pentru a identifica acele cazuri care vor arăta un răspuns slab la tratamentele obișnuite și pentru a promova noi tratamente specifice pentru acești pacienți.
Opțiuni de tratament la pacienții cu răspuns la deteriorarea ADN-ului afectat
prognosticul foarte slab asociat cu modificări ale mecanismelor de răspuns la deteriorarea ADN evidențiază necesitatea utilizării agenților terapeutici care pot acționa independent de această cale. Aceste medicamente includ anticorpi monoclonali, cum ar fi alemtuzumab (anti-CD52), inhibitori ai kinazei ciclin-depenente (CDK), cum ar fi flavopiridol și steroizi. Mai mult, având în vedere rezultatul slab al acestor pacienți, aceștia pot fi candidați pentru un transplant de celule stem alogene timpurii.
alemtuzumab, un anticorp monoclonal umanizat anti-CD52, s-a dovedit a fi eficace la pacienții cu deleție 17p și mutații TP53. Mecanismul său de acțiune se bazează pe citotoxicitatea mediată de complement și citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorpi. Într-un studiu clinic recent de fază II care a utilizat alemtuzumab subcutanat, nu s-au găsit diferențe de răspuns în funcție de mutațiile 17P, 11Q sau TP53.
Flavopiridolul este un inhibitor CDK care a demonstrat activitate in vitro în celulele LLC, independent de calea p53. Efectele promițătoare observate la pacienții cu LLC citogenetică cu risc ridicat incluși într-un studiu de fază I au promovat un studiu de fază II care a inclus 64 de pacienți cu LLC pretratați puternic; RRO a fost de 53%, incluzând un RRO de 57% în rândul pacienților cu deleție 17p și 50% în rândul pacienților cu deleție an11q. Un alt inhibitor CDK, r-roscovitina (CYC202), a demonstrat, de asemenea, citotoxicitate in vitro în celulele LLC, independent de starea ATM sau TP53.
în cele din urmă, doza mare de metilprednisolon a demonstrat eficacitate la pacienții cu un răspuns p53 afectat. În prezent sunt explorate combinații de metilprednisolon cu doze mari cu anticorpi monoclonali, cum ar fi alemtuzumab sau rituximab.
deși aceste tratamente au demonstrat un anumit grad de eficacitate la acest subgrup de pacienți, răspunsurile au de obicei o durată scurtă, iar SG mediană la acești pacienți rămâne slabă. Astfel, sunt necesare urgent noi abordări terapeutice pentru acest subset de pacienți. Între timp, pacienții care prezintă refractaritate la noile combinații de imunochemoterapie sau aberații genetice cu prognostic slab ar trebui luați în considerare pentru tratamente mai intense, în special transplantul de celule stem alogene.
semnale de supraviețuire din micromediu
în afară de factorii intrinseci, influența micromediului poate fi implicată și în menținerea populației leucemice. Deși tratamentele actuale obțin un număr mare de răspunsuri, pacienții continuă să recidiveze din boala lor. Cel mai probabil, micromediul protector al anumitor regiuni anatomice, în special ganglionii limfatici și măduva osoasă, susține clona malignă și este sursa recidivei. În acest sens, mai multe semnale de la celule nonleukemice (de ex., celule dendritice foliculare, celule stromale ale măduvei osoase, celule endoteliale producătoare de IL-6, celule asemănătoare asistentei producătoare de factori derivați din celule stromale și celule T CD40 care exprimă ligand CD4+) s-au dovedit a furniza semnale de supraviețuire celulelor LLC. Prin urmare, acest micromediu favorabil ar putea juca un rol important în salvarea celulelor CLL de la apoptoză, promovând rezistența la agenții chimioterapeutici. Noile tratamente direcționate nu numai către celulele leucemice, ci și pentru a inhiba interacțiunile cu celulele nonleucemice sunt strategii terapeutice promițătoare.
