locuitorii indigeni ai acestor meleaguri au fost jur-uri-Tonocot-uri, Sanavirone și alte triburi. Santiago del Estero găzduiește încă aproximativ 100.000 de vorbitori ai varietății locale din Quechua, făcând din acesta cel mai sudic avanpost al limbii incașilor. Când limba a ajuns în zonă și cum rămâne neclară—poate chiar a ajuns doar cu trupele native care au însoțit primele expediții spaniole.
Diego de Rojas a ajuns pentru prima dată pe acest pământ în 1542. Francisco de Aguirre a fondat orașul Santiago del Estero în 1553 ca fiind cel mai nordic oraș fondat de conchistadorii spanioli provenind din Oceanul Pacific.
Santiago a trecut apoi sub diferite guverne, de la intenția lui tucum XVN până la Audiencia de Charcas, apoi din nou la tucum XVN, din care urma să fie desemnat ulterior capital.
cu toate acestea, episcopul s-a mutat la C-rdoba în 1699, iar Guvernul s-a mutat la Salta doi ani mai târziu. Mai mult, ruta de argint dintre Buenos Aires și viceregatul Peru a trecut prin tucum, mai degrabă decât prin Santiago. Combinația acestor circumstanțe a redus drastic importanța orașului și a teritoriului și, până la începutul secolului al 19-lea, orașul avea abia 5.000 de locuitori.
odată cu crearea intendenței lui Salta, Santiago del Estero a fost transferat la noua intendență a lui tucum. În mijlocul conflictului național, Santiago del Estero s-a separat de tucum în 1820, intrând sub controlul guvernatorului Pro-autonomie Juan Felipe Ibarra. Printre cei mai eficienți avocați ai noii provincii în primele sale decenii s-a numărat Amancio Jacinto Alcorta, un tânăr compozitor de muzică sacră care, reprezentând provincia sa din 1826 până în 1862, a ajutat la modernizarea comerțului și impozitarea acestuia în tânăra națiune instabilă și a promovat serviciile bancare și de credit interne. În 1856 a fost formulată Constituția provincială.
la începutul secolului 20 Santiago del Estero a achiziționat o parte din terenurile care au făcut obiectul unei dispute cu provincia Chaco. Până atunci Provincia avea patru orașe și 35.000 de locuitori, dintre care majoritatea trăiau în condiții precare. Construcția barajului Los Quiroga în 1950 a permis creșterea productivității terenului altfel arid prin irigații.
în anii 1890, factorii de decizie naționali au fost conștienți de un traseu turistic puțin mediatizat la nord-vest de orașul Santiago del Estero, prin care, în ciuda lipsei abjecte de facilități de transport sau de cazare, Un flux constant de vizitatori călărea călare pe un teren stâncos ore întregi, de dragul de a se bucura de un grup de izvoare minerale rar menționate de când spaniolii le observaseră pentru prima dată în 1543.
Departamentul Argentinian de Agricultură l-a însărcinat pe profesorul de chimie Hercules Corti de la Universitatea din Buenos Aires să studieze izvoarele. Finalizându-și raportul în 1918, Corti a declarat că izvoarele termale R 0KO Hondo erau printre cele mai terapeutice de pe pământ și, venind într-un moment în care izvoarele minerale deveneau o destinație de frunte pentru turismul de sănătate, R 0KO Hondo a început rapid să atragă vizitatori din toată Argentina. Retrase din circuitul agricol ca o stațiune publică în 1932, primele facilități hoteliere formale au fost deschise la sfârșitul anilor 1940.
în 1948, Provincia l-a ales pe activistul Peronist Carlos Arturo Ju Otrivrez guvernator al provinciei. Figura politică centrală Santiago del Estero în timpul secolului al 20-lea, Ju Oectrivrez a fost energic și ambițios, și el a devenit în curând indispensabil pentru politica locală (cea mai mare parte prin procură). Considerat ca un Caudillo, până în anii 1990, ordona cu ușurință moartea adversarilor săi, inclusiv cele ale fostului guvernator c Inktarsar Iturre în 1996 și ale Episcopului Gerardo Sueldo în 1998.
cu toate acestea, moartea a două tinere locale a expus asasinul lui Ju Oximrez, Antonio Musa Azar, și, confruntat cu legături incontestabile cu litania lui Musa Azar a crimelor și extorcărilor din trecut, Ju Oximrez a demisionat la sfârșitul anului 2002. Soția sa, Nina Aragon, a fost aleasă pentru a-l înlocui; ea însăși a fost înlăturată din funcție prin ordin al Președintelui n Inktictor Kirchner în martie 2004.