legătura C-Li din reactivii de organolitiu este foarte polarizată. Ca urmare, carbonul atrage cea mai mare parte a densității electronilor în legătură și seamănă cu un carbanion. Astfel, reactivii de organolitiu sunt puternic bazici și nucleofili. Unele dintre cele mai frecvente aplicații ale reactivilor de organolitiu în sinteză includ utilizarea lor ca nucleofili, baze puternice pentru deprotonare, inițiator pentru polimerizare și materie primă pentru prepararea altor compuși organometalici.
ca nucleofiledit
reacții de Carbolitiereedit
ca nucleofili, reactivii de organolitiu suferă reacții de carbolitiere, prin care legătura carbon-litiu se adaugă peste o legătură dublă sau triplă carbon-carbon, formând noi specii de organolitiu. Această reacție este cea mai utilizată reacție a compușilor de organolitiu. Carbolitierea este esențială în procesele de polimerizare anionică, iar n-butilitiul este utilizat ca catalizator pentru inițierea polimerizării stirenului, butadienei sau izoprenului sau amestecurilor acestora.
o altă aplicație care profită de această reactivitate este formarea coumpoundelor carbociclice și heterociclice prin carbolitiere intramoleculară. Ca formă de ciclizare anionică, reacțiile de carbolitiere intramoleculare oferă mai multe avantaje față de ciclizarea radicală. În primul rând, este posibil ca speciile de organolitiu ciclic produs să reacționeze cu electrofili, în timp ce este adesea dificil să se prindă un intermediar radical al structurii corespunzătoare. În al doilea rând, ciclizările anionice sunt adesea mai regio – și stereospecifice decât ciclizarea radicală, în special în cazul 5-hexenilitiilor. Carbolitierea intramoleculară permite adăugarea alchil -, vinilitiu la legături triple și legături duble substituite mono-alchil. Aryllithium-urile pot suferi, de asemenea, Adăugare dacă se formează un inel cu 5 membri. Limitările carbolitierii intramoleculare includ dificultatea formării inelelor cu 3 sau 4 membri, deoarece speciile de organolitiu ciclic intermediar tind adesea să sufere deschideri de inele. Mai jos este un exemplu de reacție de carbolitiere intramoleculară. Speciile de litiu derivate din schimbul litiu-halogen ciclizat pentru a forma vinilitiu Prin închiderea inelului 5-exo-trig. Speciile de vinilitiu reacționează în continuare cu electrofili și produc compuși ciclopentilidenici funcționalizați.
adăugarea la compușii carboniliciedit
reactivii Organolitici nucleofili se pot adăuga la legăturile duble carbonilice electrofile pentru a forma legături carbon-carbon. Ele pot reacționa cu aldehide și cetone pentru a produce alcooli. Adăugarea se realizează în principal prin adăugare polară, în care speciile de organolitiu nucleofil atacă din direcția Ecuatorială și produce alcoolul axial. Adăugarea de săruri de litiu, cum ar fi LiClO4, poate îmbunătăți stereoselectivitatea reacției.
când cetona este împiedicată steric, utilizarea reactivilor Grignard duce adesea la reducerea grupării carbonil în loc de adăugare. Cu toate acestea, reactivii de alchilitiu sunt mai puțin susceptibili de a reduce cetona și pot fi utilizați pentru a sintetiza alcooli substituiți. Mai jos este un exemplu de adăugare de etilitiu la adamantonă pentru a produce alcool terțiar.
reactivii de Organolitiu sunt, de asemenea, mai buni decât reactivii Grignard în capacitatea lor de a reacționa cu acizii carboxilici pentru a forma cetone. Această reacție poate fi optimizată prin controlul cu atenție al cantității de adăugare de reactiv de organolitiu sau prin utilizarea clorurii de trimetilsilil pentru a stinge excesul de reactiv de litiu. O modalitate mai obișnuită de a sintetiza cetonele este prin adăugarea de reactivi de organolitiu la amidele Weinreb (N-metoxi-N-metil amide). Această reacție furnizează cetone atunci când reactivii de organolitiu sunt utilizați în exces, datorită chelării ionului de litiu între n-metoxi oxigen si carbonil oxigen, care formează un intermediar tetraedric care se prăbușește la activitatea acidă.
reactivii de Organolitiu reacționează, de asemenea, cu dioxidul de carbon pentru a forma, după prelucrare, acizi carboxilici.
în cazul substraturilor de enonă, unde sunt posibile două situsuri de adăugare nucleofilă (adăugarea 1,2 la carbonul carbonil sau adăugarea conjugatului 1,4 la carbonul de la centaq), cele mai reactive specii de organolitiu favorizează adăugarea 1,2, cu toate acestea, există mai multe modalități de a propulsa reactivii de organolitiu pentru a fi supuși adăugării conjugate. În primul rând, deoarece aductul 1,4 este probabil să fie specia mai favorabilă termodinamic, adăugarea conjugată poate fi realizată prin echilibrare (izomerizarea celor două produse), mai ales atunci când nucleofilul de litiu este slab și adăugarea 1,2 este reversibilă. În al doilea rând, adăugarea liganzilor donatori la reacție formează specii de litiu stabilizate heteroatom care favorizează adăugarea conjugatului 1,4. Într-un exemplu, adăugarea unui nivel scăzut de HMPA la solvent favorizează adăugarea 1,4. În absența ligandului donator, cationul de litiu este strâns coordonat cu atomul de oxigen, cu toate acestea, atunci când cationul de litiu este solvat de HMPA, coordonarea dintre oxigenul carbonil și ionul de litiu este slăbită. În general, această metodă nu poate fi utilizată pentru a afecta regioselectivitatea reactivilor alchil și arilitiu.
reactivii de Organolitiu pot efectua, de asemenea, adiție nucleofilă enantioselectivă la carbonil și derivații săi, adesea în prezența liganzilor chirali. Această reactivitate este aplicată pe scară largă în sintezele industriale ale compușilor farmaceutici. Un exemplu este sinteza Merck și Dupont a efavirenzului, un inhibitor puternic al revers transcriptazei HIV. Acetilida de litiu se adaugă la o cetonă procirală pentru a produce un produs alcoolic chiral. Structura intermediarului de reacție activă a fost determinată prin studii de spectroscopie RMN în starea soluției și cristalografia cu raze X a stării solide ca fiind un tetramer cubic 2:2.
reacții de tip SN2EDIT
reactivii Organolitici pot servi ca nucleofili și pot efectua reacții de tip SN2 cu halogenuri alchilice sau alilice.Deși sunt considerate mai reactive decât reacțiile Grignards în alchilare, utilizarea lor este încă limitată datorită reacțiilor secundare concurente, cum ar fi reacțiile radicale sau schimbul metal-halogen. Majoritatea reactivilor de organolitiu utilizați într – o alchilare sunt mai stabilizați, mai puțin bazici și mai puțin agregați, cum ar fi heteroatom stabilizat, aril-sau reactivi de alilitiu. S-a demonstrat că HMPA crește rata de reacție și randamentele produselor, iar reactivitatea reactivilor de arilitiu este adesea îmbunătățită prin adăugarea de alcoxizi de potasiu. Reactivii de organolitiu pot efectua, de asemenea, atacuri nucleofile cu epoxizi pentru a forma alcooli.
ca baseEdit
reactivi de Organolitiu oferă o gamă largă de bazicitate. terț-Butilitiu, cu trei grupări alchil donatoare de electroni slab, este cea mai puternică bază disponibilă comercial (pKa = 53). Ca urmare, protonii acizi pe-OH,- NH și-SH sunt adesea protejați în prezența reactivilor de organolitiu. Unele baze de litiu utilizate în mod obișnuit sunt specii de alchilitiu, cum ar fi n-butilitiu și dialchilamide de litiu (LiNR2). Reactivi cu grupuri r voluminoase, cum ar fi diizopropilamida de litiu (LDA) și amidura de litiu bis(trimetilsilil) (lihmds) sunt adesea împiedicate steric pentru adăugarea nucleofilă și, prin urmare, sunt mai selectivi față de deprotonare. Dialchilamidele de litiu (LiNR2) sunt utilizate pe scară largă în formarea enolatului și reacția aldolului. Reactivitatea și selectivitatea acestor baze sunt, de asemenea, influențate de solvenți și alți contraioni.
MetalationEdit
Metalationation cu reactivi de organolitiu, de asemenea, cunoscut sub numele de litiation sau schimbul de litiu-hidrogen, se realizează atunci când un reactiv de organolitiu, cel mai frecvent un alchilitiu, abstractizează un proton și formează o nouă specie de organolitiu.
R-H + R’ Li -> RLI + R ‘H {\displaystyle {\ce {R-H + R’ li – > RLI + R ‘H}}}
|
|
(1) |
reactivii obișnuiți de metalizare sunt butilitiumurile. tert-Butilitiu și sec-butilitiu sunt în general mai reactive și au o selectivitate mai bună decât n-butilitiu, cu toate acestea, ele sunt, de asemenea, mai scumpe și mai greu de manevrat. Metalizarea este o modalitate obișnuită de preparare a reactivilor versatili de organolitiu. Poziția metalării este în mare parte controlată de aciditatea legăturii C-H. Litierea apare adesea într-o poziție de la grupuri de retragere a electronilor, deoarece acestea sunt bune la stabilizarea densității electronice a anionului. Direcționarea grupurilor pe compuși aromatici și heterocicluri oferă situri regioselective de metalizare; Orto metalizarea direcționată este o clasă importantă de reacții de metalare. Sulfonele metalizate, grupările acil și amidele metalifiate în formă de centimetrie sunt intermediari importanți în sinteza chimiei. Metalarea eterului alilic cu alchilitiu sau LDA formează un anion la oxigen și poate trece la rearanjarea 2,3-Wittig. Adăugarea de liganzi donatori, cum ar fi TMEDA și HMPA, poate crește rata de metalare și poate extinde domeniul de aplicare al substratului. Reactivii organolitici chirali pot fi accesați prin metalizare asimetrică.
Orto metalarea direcționată este un instrument important în sinteza compușilor aromatici substituiți regiospecifici. Această abordare a litierii și stingerea ulterioară a speciilor intermediare de litiu cu electrofil este adesea mai bună decât substituția aromatică electrofilă datorită regioselectivității sale ridicate. Această reacție se realizează prin deprotonarea de către reactivi de organolitiu în pozițiile de la grupa de metalare directă (DMG) de pe inelul aromatic. DMG este adesea un grup funcțional care conține un heteroatom care este Lewis basic și se poate coordona cu cationul litiu acid Lewis. Acest lucru generează un efect de proximitate indus de complex, care direcționează deprotonarea la poziția a opta pentru a forma o specie de arilitiu care poate reacționa în continuare cu electrofilii. Unele dintre cele mai eficiente dmg-uri sunt amidele, carbamații, sulfonele și sulfonamidele. Sunt grupuri puternice de retragere a electronilor care cresc aciditatea alfa-protonilor pe inelul aromatic. În prezența a două dmg-uri, metalizarea apare adesea Orto la grupul de direcție mai puternic, deși se observă și produse mixte. Un număr de heterocicluri care conțin protoni acizi pot suferi, de asemenea, Orto-metalizare. Cu toate acestea, pentru heterociclurile sărace în electroni, bazele de amidă de litiu, cum ar fi LDA, sunt utilizate în general, deoarece s-a observat că alchilitiul efectuează adăugarea la heterociclurile sărace în electroni, mai degrabă decât deprotonarea. În anumite complexe metal-arene de tranziție, cum ar fi ferocenul, metalul de tranziție atrage densitatea electronilor din arene, făcând astfel protonii aromatici mai acizi și gata pentru Orto-metalizare.
SuperbasesEdit
adăugarea de alcoxid de potasiu la alchilitiu crește foarte mult bazicitatea speciilor de organolitiu. Cel mai comun „superbase” poate fi format prin adăugarea de KOtBu la butilitiu, adesea abreviat ca reactivi „LiCKOR”. Aceste” superbaze ” sunt reactivi foarte reactivi și adesea stereoselectivi. În exemplul de mai jos, baza LiCKOR generează o specie stereospecifică de crotilboronat prin metalizare și ulterior schimb litiu-metaloid.
metalare asimetrică
speciile de organitiu Enantioenrichate pot fi obținute prin metalarea asimetrică a substraturilor prochirale. Inducția asimetrică necesită prezența unui ligand chiral, cum ar fi ( – ) – sparteina. Raportul enantiomeric al speciilor de litiu chiral este adesea influențat de diferențele în ratele de deprotonare. În exemplul de mai jos, tratamentul N-Boc-n-benzilaminei cu n-butilitiu în prezența (-)-sparteinei oferă un enantiomer al produsului cu exces enantiomeric ridicat. Transmetalarea cu trimetiltinclorură oferă enantiomerul opus.
enolat formationEdit
Enolații de litiu se formează prin deprotonarea unei legături C-H cu gruparea carbonil de către o specie de organolitiu. Enolații de litiu sunt utilizați pe scară largă ca nucleofili în reacțiile de formare a legăturilor carbon-carbon, cum ar fi condensarea aldolului și alchilarea. Ele sunt, de asemenea, un intermediar important în formarea eterului de silil enol.
formarea Enolatului de litiu poate fi generalizată ca o reacție acido-bazică, în care protonul relativ acid la grupa carbonil (pK =20-28 în DMSO) reacționează cu baza de organolitiu. În general, se utilizează baze puternice, non-nucleofile, în special amide de litiu, cum ar fi LDA, Lihmds și LiTMP. THF și DMSO sunt solvenți obișnuiți în reacțiile enolate de litiu.
stereochimia și mecanismul formării enolate au câștigat mult interes pentru comunitatea chimică. Mulți factori influențează rezultatul stereochimiei enolate, cum ar fi efectele sterice, solventul, aditivii polari și tipurile de baze de organolitiu. Printre numeroasele modele utilizate pentru a explica și prezice selectivitatea în stereochimie a enolaților de litiu se numără Modelul Irlandei.
în această ipoteză, un Lda monomeric reacționează cu substratul carbonil și formează o stare de tranziție ciclică de tip Zimmerman-Traxler. (E)-enolatul este favorizat datorită unei interacțiuni sin-pentane nefavorabile în starea de tranziție (Z) – enolat.
adăugarea aditivilor polari precum HMPA sau DMPU favorizează formarea enolaților (Z). Modelul Irlandei susține că acești liganzi donatori se coordonează cu cationii de litiu, ca urmare, interacțiunea carbonil-oxigen și litiu este redusă, iar starea de tranziție nu este la fel de strâns legată ca un scaun cu șase membri. Procentul de enolați (Z) crește, de asemenea, atunci când se utilizează baze de litiu cu lanțuri laterale mai voluminoase (cum ar fi LiHMDS). Cu toate acestea, mecanismul modului în care acești aditivi inversează stereoselectivitatea este încă dezbătut.
au existat unele provocări pentru modelul Irlandei, deoarece descrie specia de litiu ca monomer în starea de tranziție. În realitate, o varietate de agregate de litiu sunt adesea observate în soluțiile de enolați de litiu și, în funcție de condițiile specifice de substrat, solvent și reacție, poate fi dificil să se determine care agregat este specia reactivă reală în soluție.
schimb litiu-halogenedit
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
R − li + R ‘− X R-X + R’-li {\displaystyle {\ce {R-Li + R ‘-X – > R-X + R ‘- Li}}}
|
|
(2) |
schimbul de litiu-halogen este foarte util în pregătirea de noi reactivi de organolitiu. Aplicarea schimbului de litiu-halogen este ilustrată de ciclizarea Parham.
TransmetalationEdit
reactivii de Organolitiu sunt adesea folosiți pentru a prepara alți compuși organometalici prin transmetalare. Compușii Organocopper, organotin, organosilicon, organoboron, organofosfor, organocerium și organosulfurici sunt preparați frecvent prin reacția reactivilor de organolitiu cu electrofili adecvați.
R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
|
|
(3) |
Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, care sunt rapide la temperaturi scăzute. Avantajul schimbului Li / SN este că precursorii tri-alchilstannanului suferă puține reacții secundare, deoarece subprodusele n-Bu3Sn rezultate nu sunt reactive față de reactivii de alchilitiu. În exemplul următor, vinilstannanul, obținut prin hidrostannilarea unei alchine terminale, formează vinilitiu prin transmetalare cu N-BuLi.
Organolithiul poate fi, de asemenea, utilizat pentru a prepara compuși organozinc prin transmetalare cu săruri de zinc.
Diorganocuprații de litiu pot fi formați prin reacția speciilor de alchil litiu cu halogenură de cupru(I). Organocuprații rezultați sunt, în general, mai puțin reactivi față de aldehide și cetone decât reactivii de organolitiu sau reactivii Grignard.