rol în stresul oxidativedit
în special, SOD1 este esențial în eliberarea speciilor reactive de oxigen (ROS) în timpul stresului oxidativ prin leziuni de ischemie-reperfuzie, în special în miocard ca parte a unui atac de cord (cunoscut și sub numele de boală cardiacă ischemică). Boala cardiacă ischemică, care rezultă dintr-o ocluzie a uneia dintre arterele coronare majore, este în prezent principala cauză de morbiditate și mortalitate în societatea occidentală. În timpul reperfuziei ischemice, eliberarea ROS contribuie substanțial la deteriorarea și moartea celulelor printr-un efect direct asupra celulei, precum și prin semnale apoptotice. SOD1 este cunoscut pentru a avea o capacitate de a limita efectele dăunătoare ale ROS. Ca atare, SOD1 este important pentru efectele sale cardioprotectoare. În plus, SOD1 a fost implicat în cardioprotecția împotriva leziunilor ischemice-reperfuzie, cum ar fi în timpul precondiționării ischemice a inimii. Deși se știe că o explozie mare de ROS duce la deteriorarea celulelor, o eliberare moderată de ros din mitocondrii, care apare în timpul episoadelor scurte neletale de ischemie, poate juca un rol declanșator semnificativ în căile de transducție a semnalului de precondiționare ischemică care duce la reducerea leziunilor celulare. S-a observat chiar că în timpul acestei lansări de ROS, SOD1 joacă un rol important prin aceasta reglând semnalizarea apoptotică și moartea celulelor.
într-un studiu, ștergerile genei au fost raportate în două cazuri familiale de keratoconus. Șoarecii lipsiți de SOD1 au crescut pierderea de masă musculară legată de vârstă (sarcopenie), dezvoltarea timpurie a cataractei, degenerarea maculară, involuția Timică, carcinomul hepatocelular și durata de viață redusă. Cercetările sugerează că nivelurile crescute de SOD1 ar putea fi un biomarker pentru toxicitatea cronică a metalelor grele la femeile cu umpluturi de amalgam dentar pe termen lung.
scleroza laterală amiotrofică (boala Lou Gehrig)Edit
mutațiile (peste 150 identificate până în prezent) în această genă au fost legate de scleroza laterală amiotrofică familială. Cu toate acestea, mai multe dovezi arată, de asemenea, că SOD1 de tip sălbatic, în condiții de stres celular, este implicat într-o fracțiune semnificativă de cazuri sporadice de SLA, care reprezintă 90% dintre pacienții cu SLA.Cele mai frecvente mutații sunt A4V (în SUA) și H46R (Japonia). În Islanda a fost găsit doar SOD1-G93S. Cel mai studiat model de șoarece ALS este G93A. au fost raportate variante rare de transcriere pentru această genă.
practic toate mutațiile SOD1 care cauzează SLA acționează într-un mod dominant; o singură copie mutantă a genei SOD1 este suficientă pentru a provoca boala. Mecanismul molecular exact (sau mecanismele) prin care mutațiile SOD1 provoacă boala sunt necunoscute. Se pare că este un fel de câștig toxic al funcției, deoarece mulți mutanți SOD1 asociați bolii (inclusiv G93A și A4V) păstrează activitatea enzimatică, iar șoarecii Knockout Sod1 nu dezvoltă ALS (deși prezintă o neuropatie motorie distală puternică dependentă de vârstă).
ALS este o boală neurodegenerativă caracterizată prin pierderea selectivă a neuronilor motori care provoacă atrofie musculară. Produsul de oxidare a ADN-ului 8-OHdG este un marker bine stabilit al deteriorării ADN-ului oxidativ. 8-OHdG se acumulează în mitocondriile neuronilor motori spinali ai persoanelor cu ALS. La șoarecii transgenici ALS care adăpostesc o genă SOD1 mutantă, 8-OHdG se acumulează și în ADN-ul mitocondrial al neuronilor motori spinali. Aceste descoperiri sugerează că deteriorarea oxidativă a ADN-ului mitocondrial al neuronilor motori datorată SOD1 modificat poate fi un factor semnificativ în etiologia ALS.
mutația A4V
A4V (alanina la codonul 4 schimbată în valină) este cea mai frecventă mutație cauzatoare de ALS în populația SUA, aproximativ 50% dintre pacienții SOD1-ALS purtând mutația A4V. Aproximativ 10% din toate cazurile de ALS familiale din SUA sunt cauzate de mutații heterozigote A4V în SOD1. Mutația este rar dacă vreodată găsit în afara Americii.
s-a estimat recent că mutația A4V a avut loc acum 540 de generații (~12.000 de ani). Haplotipul care înconjoară mutația sugerează că mutația A4V a apărut la strămoșii asiatici ai nativilor americani, care au ajuns în America prin Strâmtoarea Bering.
mutantul A4V aparține mutanților asemănători WT. Pacienții cu mutații A4V prezintă o vârstă variabilă de debut, dar o evoluție uniformă a bolii foarte rapidă, cu o supraviețuire medie după debut de 1,4 ani (față de 3-5 ani cu alte mutații SOD1 dominante și, în unele cazuri, cum ar fi H46R, considerabil mai lungă). Această supraviețuire este considerabil mai scurtă decât als legate de SOD1 nemutante.
h46r mutationEdit
H46R (histidina la codonul 47 schimbat la arginină) este cea mai frecventă mutație cauzatoare de SLA în populația japoneză, aproximativ 40% dintre pacienții japonezi SOD1-SLA purtând această mutație. H46R provoacă o pierdere profundă de legare a cuprului în situsul activ al SOD1 și, ca atare, H46R este inactiv enzimatic. Evoluția bolii acestei mutații este extrem de lungă, timpul tipic de la debut până la moarte fiind de peste 15 ani. Modelele de șoarece cu această mutație nu prezintă patologia clasică de vacuolizare mitocondrială observată la șoarecii G93A și G37R als și, spre deosebire de șoarecii G93A, deficiența enzimei antioxidante mitocondriale majore, SOD2, nu are niciun efect asupra evoluției bolii lor.
g93a mutationEdit
G93A (glicina 93 schimbată în alanină) este o mutație relativ rară, dar a fost studiată foarte intens, deoarece a fost prima mutație modelată la șoareci. G93A este o mutație pseudo-WT care lasă intactă activitatea enzimei. Datorită disponibilității gata a mouse-ului G93A de la Laboratorul Jackson, în acest model au fost efectuate multe studii privind potențialele ținte de droguri și mecanismele de toxicitate. Cel puțin un institut privat de cercetare (als Therapy Development Institute) efectuează ecrane de droguri la scară largă exclusiv în acest model de șoarece. Nu se cunoaște în prezent dacă constatările sunt specifice pentru G93A sau aplicabile tuturor SLA care cauzează mutații SOD1. S-a susținut că anumite caracteristici patologice ale șoarecelui G93A se datorează Artefactelor de supraexpresie, în special cele referitoare la vacuolizarea mitocondrială (șoarecele G93A utilizat în mod obișnuit de la Jackson Lab are peste 20 de copii ale genei SOD1 umane). Cel puțin un studiu a constatat că anumite caracteristici ale patologiei sunt idiosincratice la G93A și nu sunt extrapolabile la toate mutațiile cauzatoare de SLA. Studiile ulterioare au arătat că patogeneza modelelor G93A și H46R sunt clar distincte; unele medicamente și intervenții genetice care sunt extrem de benefice/dăunătoare într-un model au fie opusul, fie niciun efect în celălalt.
sindromul Downedit
sindromul Down (DS) este cauzat de o triplare a cromozomului 21. Stresul oxidativ este considerat a fi un factor de bază important în patologiile legate de DS. Stresul oxidativ pare să se datoreze triplicării și expresiei crescute a genei SOD1 situată în cromozomul 21. Expresia crescută a SOD1 determină probabil creșterea producției de peroxid de hidrogen, ceea ce duce la creșterea leziunilor celulare.
nivelurile de 8-OHdG din ADN-ul persoanelor cu DS, măsurate în salivă, s-au dovedit a fi semnificativ mai mari decât în grupurile de control. Nivelurile de 8-OHdG au fost, de asemenea, crescute în leucocitele persoanelor cu DS comparativ cu controalele. Aceste descoperiri sugerează că deteriorarea ADN-ului oxidativ poate duce la unele dintre caracteristicile clinice ale DS.
