imagine
imagine de Drs. Miriam Stoeber și Damien Julli
o nouă descoperire arată că opioidele utilizate pentru tratarea durerii, cum ar fi morfina și oxicodona, își produc efectele prin legarea de receptorii din interiorul neuronilor, contrar înțelepciunii convenționale că au acționat numai pe aceiași receptori de suprafață ca opioidele endogene, care sunt produse în mod natural în creier. Cu toate acestea, atunci când cercetătorii finanțați de Institutul Național pentru Abuzul de droguri (NIDA) au folosit o nouă sondă moleculară pentru a testa această ipoteză comună, au descoperit că opioidele utilizate medical se leagă și de receptorii care nu sunt o țintă pentru opioidele care apar în mod natural. NIDA face parte din institutele naționale de sănătate.
această diferență între modul în care opioidele utilizate medical și cele produse în mod natural interacționează cu celulele nervoase poate ajuta la ghidarea proiectării analgezicelor care nu produc dependență sau alte efecte adverse produse de morfină și alte medicamente opioide.
„acest studiu revoluționar a descoperit distincții importante între opioidele pe care creierul nostru le produce în mod natural și opioidele terapeutice care pot fi utilizate în mod abuziv”, a declarat directorul NIDA, Nora D. Volkow, MD „aceste informații pot fi extrase pentru a înțelege mai bine acțiunile adverse potențiale ale opioidelor prescrise medical și modul de manipulare a sistemului endogen pentru a obține rezultate terapeutice optime fără efectele secundare nesănătoase ale toleranței, dependenței sau dependenței.”
opioidele naturale și opioidele utilizate medical se leagă deopotrivă de receptorul mu-opioid, membru al unei familii răspândite de proteine cunoscute sub numele de receptori cuplați cu proteina G (GPCR). Progresele recente în înțelegerea structurii tridimensionale a GPCR-urilor au permis cercetătorilor să creeze un nou tip de biosenzor de anticorpi, numit nanobody, care generează un semnal fluorescent atunci când un GPCR este activat. Acest lucru permite oamenilor de știință să urmărească substanțele chimice pe măsură ce se deplasează prin celule și răspund la stimuli.
folosind acest nanobody, cercetătorii au arătat mai întâi că atunci când un opioid natural se leagă și activează receptorul mu de pe suprafața unui neuron, moleculele receptorilor intră în celulă în ceea ce este cunoscut sub numele de endosom. Acolo, receptorul mu rămâne activat pe o perioadă de câteva minute, ceea ce în sine a fost o nouă descoperire, deoarece se credea că receptorul opioid este activat doar pe suprafața celulelor nervoase. Proteinele care interacționează cu receptorii de pe suprafața celulară controlează tot felul de procese biologice și oferă ținte pentru intervenția terapeutică.
cu medicamente opioide, cu toate acestea, cercetătorii au făcut două descoperiri suplimentare. În primul rând, există diferențe mari într-o gamă de medicamente opioide relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește cât de puternic induc activarea receptorilor în endozomi. În al doilea rând, medicamentele opioide induc în mod unic semnalizarea rapidă a nanobody, în zeci de secunde, într-o structură celulară internă cunoscută sub numele de aparatul Golgi din corpul principal al neuronului. Investigațiile ulterioare au arătat că opioidele terapeutice activează, de asemenea, în mod unic receptorii mu-opioizi în structurile conexe, cunoscute sub numele de avanposturi Golgi, în structurile lungi și ramificate ale neuronilor.
pe baza acestor constatări, cercetătorii au emis ipoteza că opioidele utilizate medical distorsionează timpul normal și secvența spațială a activării și semnalizării receptorului mu-opioid. Această distorsiune poate oferi legătura mecanică care explică efectele secundare nedorite ale medicamentelor opioide sugerează noi căi de proiectare a agenților care nu produc dependență sau alte efecte adverse asociate cu aceste medicamente.
„acest nou biosenzor ne deschide ochii la un nivel necunoscut anterior de diversitate și specificitate în acțiunile celulare ale opioidelor”, a spus Dr.Miriam Stoeber, primul autor al studiului. Dr. Mark von Zastrow, autorul principal al studiului, a adăugat: „Am fost surprinși să vedem că medicamente precum morfina activează receptorii opioizi într-o locație în care opioidele care apar în mod natural nu.”
articol
