Ligand bindingEdit
articole principale: transformarea familiei beta a factorului de creștere și a familiei receptorilor TGF-beta
superfamilia beta a liganzilor TGF include: proteine morfogenetice osoase (BMP), factori de creștere și diferențiere (GDFs), hormon anti-m okticllerian (AMH), Activin, Nodal și TGF începe cu legarea unui ligand de superfamilie beta TGF la un receptor beta de tip II TGF. Receptorul de tip II este o kinază a receptorului serină/treonină, care catalizează fosforilarea receptorului de tip I. Fiecare clasă de ligand se leagă de un receptor specific de tip II. La mamifere există șapte receptori de tip I cunoscuți și cinci receptori de tip II.
există trei activine: Activin a, Activin B și Activin AB. Activinele sunt implicate în embriogeneză și osteogeneză. De asemenea, reglează mulți hormoni, inclusiv hormoni hipofizari, gonadali și hipotalamici, precum și insulină. Sunt, de asemenea, factori de supraviețuire a celulelor nervoase.
BMP se leagă de receptorul proteic morfogenetic osos de tip 2 (BMPR2). Ele sunt implicate într-o multitudine de funcții celulare, inclusiv osteogeneza, diferențierea celulară, specificația axei anterioare/posterioare, creșterea și homeostazia.
familia TGF beta include: TGF-uri1, TGF-uri2, TGF-Uri3. La fel ca BMP-urile, beta-urile TGF sunt implicate în embriogeneză și diferențierea celulelor, dar sunt implicate și în apoptoză, precum și în alte funcții. Se leagă de receptorul TGF-beta de tip 2 (TGFBR2).
nodul se leagă de receptorul activinei a, Tipul IIB ACVR2B. Apoi poate forma un complex receptor cu receptor activin A, tip IB (ACVR1B) sau cu receptor activin A, tip IC (ACVR1C).
când legarea receptor-ligand are loc prin acțiune locală, aceasta este clasificată ca semnalizare paracrină.
recrutarea și fosforilarea receptorilor
Articol principal: familia de receptori TGF-beta tip I
ligandul beta TGF se leagă de un dimer de receptor de tip II, care recrutează un dimer de receptor de tip I formând un complex hetero-tetrameric cu ligandul. Acești receptori sunt receptori serină / treonin kinază. Au un domeniu extracelular bogat în cisteină, un domeniu transmembranar și un domeniu bogat în serină/treonină citoplasmatic. Domeniul GS al receptorului de tip I constă dintr-o serie de aproximativ treizeci de repetări serin-glicină. Legarea unui ligand din familia beta TGF determină rotația receptorilor astfel încât domeniile lor de kinază citoplasmatică să fie aranjate într-o orientare catalitică favorabilă. Receptorul de tip II fosforilează reziduurile de serină ale receptorului de tip I, care activează proteina.
fosforilarea SMADEDIT
există cinci Smad-uri reglate de receptori: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 și SMAD9 (uneori denumit SMAD8). Există în esență două căi intracelulare care implică aceste R-SMADs. Beta-urile TGF, Activinele, Nodalele și unele GDF-uri sunt mediate de SMAD2 și SMAD3, în timp ce BMP-urile, AMH și câteva GDF-uri sunt mediate de SMAD1, SMAD5 și SMAD9. Legarea R-SMAD la receptorul de tip I este mediată de un domeniu fyve cu deget dublu de zinc care conține proteine. Două astfel de proteine care mediază calea beta TGF includ SARA (ancora SMAD pentru activarea receptorului) și HGS (substrat de tirozin kinază reglat de factorul de creștere al hepatocitelor).
SARA este prezentă într-un endozom timpuriu care, prin endocitoză mediată de clatrină, internalizează complexul receptor. SARA recrutează un R-SMAD. SARA permite legarea R-SMAD la regiunea L45 a receptorului de tip I. SARA orientează R-SMAD astfel încât reziduul de serină de pe capătul său C să fie orientat spre regiunea catalitică a receptorului de tip I. Receptorul de tip I fosforilează reziduul de serină al R-SMAD. Fosforilarea induce o schimbare conformațională în domeniul MH2 al R-SMAD și disocierea sa ulterioară de complexul receptor și SARA.
CoSMAD bindingEdit
RSMAD fosforilat are o afinitate mare pentru un coSMAD (de exemplu, SMAD4) și formează un complex cu unul. Grupul fosfat nu acționează ca un loc de andocare pentru coSMAD, mai degrabă fosforilarea deschide o întindere de aminoacizi care permite interacțiunea.
TranscriptionEdit
complexul RSMAD/coSMAD fosforilat intră în nucleu unde leagă promotorii/cofactorii de transcripție și provoacă transcripția ADN-ului.
proteinele morfogenetice osoase determină transcrierea ARNm implicate în osteogeneza, neurogeneza și specificația mezodermului ventral.
beta-urile TGF determină transcrierea ARNm-urilor implicate în apoptoză, neogeneza matricei extracelulare și imunosupresia. De asemenea, este implicat în arestarea G1 în ciclul celular.
Activin determină transcrierea ARNm-urilor implicate în creșterea gonadală, diferențierea embrionilor și formarea placentei.
Nodal determină transcrierea ARNm implicate în caietul de sarcini axa stânga și dreapta, mezoderm și endoderm inducție.
