tratamentul toxicității acute a Tacrolimusului cu fenitoină la pacienții cu transplant de organe solide

rezumat

farmacocinetica tacrolimusului este influențată de mai mulți factori, inclusiv variabilitatea genetică, infecțiile acute, disfuncția hepatică și medicamentele care interacționează, ceea ce poate duce la concentrații crescute. Nu a fost definit tratamentul cel mai adecvat al toxicității acute a tacrolimusului, deși există rapoarte de caz care descriu utilizarea terapeutică a inductorilor enzimatici pentru creșterea metabolizării tacrolimusului și scăderea concentrațiilor. Raportăm utilizarea fenitoinei pentru a ajuta la scăderea concentrațiilor de tacrolimus într-o serie de cazuri de patru pacienți cu transplant de organe solide cu toxicitate acută, simptomatică a tacrolimusului, care prezintă concentrații plasmatice crescute ale creatininei, potasiului și tacrolimusului mai mari de 30 ng/mL. Toți cei patru pacienți au avut potențialele agenți cauzali opriți sau reținuți temporar și li s-au administrat 300 până la 400 mg/zi de fenitoină timp de două până la trei zile. În termen de trei zile de la începutul fenitoinei, toți cei patru pacienți au prezentat o scădere a concentrației de tacrolimus la mai puțin de 15 ng/mL, o revenire la sau aproape de concentrația inițială a creatininei și lipsa efectelor secundare legate de fenitoină. Prin urmare, fenitoina pare a fi o opțiune de tratament sigură și potențial benefică la pacienții cu toxicitate simptomatică la tacrolimus.

1. Introducere

în transplantul de organe solide, tacrolimus (FK506) a devenit coloana vertebrală a majorității regimurilor imunosupresoare . Tacrolimus își exercită efectele imunosupresoare prin legarea de proteina de legare a imunofilinei FK506 (fkbp12), formând un complex care inhibă defosforilarea indusă de calcineurină a factorului de transcripție, factor nuclear al celulelor T activate (NFAT) . Aceasta are ca rezultat suprimarea transcripției interleukinei-2 (IL-2) și inhibarea acțiunilor mediate de celulele T. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus este necesară datorită indicelui terapeutic îngust, pentru a menține un echilibru între riscul de sub-imunosupresie și riscul de rejet ulterior, cu supra-imunosupresie și riscul de toxicitate.

există variații considerabile în Profilul farmacocinetic al tacrolimus, determinând uneori provocări în menținerea concentrațiilor terapeutice. Farmacocinetica tacrolimusului este influențată de mai mulți factori, incluzând vârsta sau sexul pacientului, insuficiența hepatică și variațiile genetice ale enzimelor citocromului P450 (CYP) și/sau expresia glicoproteinei P. Tacrolimus este metabolizat extensiv de izoenzima CYP3A4, cea mai abundentă dintre enzimele CYP, constituind aproximativ o treime din enzimele CYP găsite în mucoasa intestinală și ficat . Este, de asemenea, un substrat al sistemului de transport al glicoproteinei P (PGP). Ca substrat al acestor sisteme, tacrolimus este supus la numeroase interacțiuni medicamentoase. Inhibitorii CYP3A4 / PGP pot crește concentrațiile de tacrolimus, ducând la concentrații potențial toxice și efecte adverse grave, cum ar fi neuro – sau nefrotoxicitate, în timp ce inductorii pot scădea concentrațiile de tacrolimus, ducând la imunosupresie suboptimă și la un risc crescut de rejet.

există puține date privind gestionarea toxicității acute a tacrolimusului, deși a fost descrisă Utilizarea inductorilor enzimatici pentru a spori metabolismul și concentrațiile mai mici . Fenitoina este un antiepileptic utilizat în mod obișnuit și un inductor enzimatic puternic. Aici, raportăm utilizarea fenitoinei pentru a gestiona patru cazuri de toxicitate acută de tacrolimus, ele însele incitate de interacțiunile medicamentoase, necesitând reducerea urgentă a concentrațiilor de tacrolimus.

2. Pacientul 1

un bărbat alb în vârstă de 53 de ani a fost internat pentru leziuni renale acute și hiperkaliemie la 21 de luni după transplantul hepatic pentru hepatita C. El a avut antecedente medicale de virus imunodeficienței umane (HIV), hepatită C recurentă după transplant (gradul 2, stadiul 2) și stadiul 3 boala renală cronică (CKD). Cu aproximativ 2 săptămâni înainte de internare, el a fost transformat în ambulatoriu într-un regim de terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pe bază de inhibitor de protează (atazanavir). El a prezentat la clinica cu greață, vărsături, o creatinină serică (SCr) de 6,3 mg/dL (valoarea inițială 1.7 mg/dL), potasiu de 6, 7 mEq/L și un nivel minim de FK > 30 ng/mL. Ulterior a fost internat pentru hidratare, tratamentul hiperkaliemiei și monitorizarea telemetriei. În ciuda administrării de polistiren sodic, hidratării și reținerii tacrolimus și HAART, în ziua 2 a spitalului, SCr a rămas la 6,2 mg/dL, potasiul a fost de 6 mEq/L, iar FK a fost >30 ng/mL. Datorită amplorii insuficienței renale, necunoașterii nivelului cantitativ precis al FK și imprevizibilității clearance-ului tacrolimus în prezența utilizării atazanavirului, s-a luat decizia inițierii fenitoinei ca mijloc de inducere a metabolizării medicamentului. Fenitoina a fost administrată oral în doză de 200 mg de două ori pe zi. Concentrația de FK a scăzut la 22,3 ng/mL a doua zi după inițierea fenitoinei și apoi la 11,7 ng/mL a doua zi. Fenitoina a fost continuată timp de 3 zile, iar pacientul a fost externat la 3 zile după admitere cu un SCr de 3,9 mg/dL și un nivel de potasiu în limite normale. Terapia HAART a fost reintrodusă la externare și la o vizită în ambulatoriu 2 zile mai târziu tacrolimus a fost reinitat. SCr a revenit în cele din urmă la aproape valoarea inițială la 1 săptămână după externare și a rămas stabilă de atunci.

3. Pacienta 2

o femeie afro-americană în vârstă de 57 de ani a suferit un transplant de inimă secundar cardiomiopatiei nonischemice, cu o retransplantare secundară rejetului hiperacut în decurs de 48 de ore. Cursul ei postoperator a fost complicat și mai mult prin dezvoltarea infecției recurente a plăgii cu candida sternală care necesită terapie antibiotică și antifungică pe termen lung și aplicarea intermitentă a plăgii VAC. Ea a fost internată la 9 luni după transplant cu febră, dureri în piept și greață la două săptămâni după ce a fost externată cu fluconazol 400 mg pe cale orală zilnic. S-a stabilit că pacienta lua o cantitate incorectă de tacrolimus în ambulatoriu, deoarece a fost internată cu un SCr de 7, 3 mg/dL (valoarea inițială 1 mg/dL), potasiu de 6, 2 mEq/L și nivel minim de FK >30 ng/mL. În ciuda reducerii fluconazolului și a menținerii tacrolimusului la sosire, nivelurile SCr și FK au rămas la 7, 4 mg/dL și, respectiv, >30 ng/mL în ziua următoare. Prin urmare, fenitoina a fost inițiată la o doză de 200 mg de două ori pe zi în ziua următoare internării și a continuat timp de 2 zile. În zilele următoare, Nivelul FK a scăzut de la >30 la 22,3, 10,6 și 4,1, în timp ce SCr a scăzut la 2,6. Tacrolimus a fost reinițiat la 6 zile după internare, iar SCr a continuat să scadă la valoarea inițială cu 10 zile. Funcția renală a rămas stabilă timp de aproximativ 7 luni după internare până când pacientul a expirat în timpul unei internări din cauza stopului cardiac.

4. Pacientul 3

un bărbat în vârstă de 70 de ani a suferit un transplant combinat de inimă-rinichi în noiembrie 2010 pentru boală renală în stadiu final și insuficiență cardiacă din cauza cardiomiopatiei ischemice. El a avut un diagnostic recent de nocardie diseminată și a fost tratat stabil cu sulfametoxazol-trimetoprim și moxifloxacină. El a prezentat la un an după transplant cu greață, diaree, vărsături, un SCr de 4,2 mg/dL (valoarea inițială 0.8 mg/dL), potasiu de 6, 1 mEq/L și concentrație minimă de FK >30 ng/mL. Fără știrea serviciului de transplant, pacientul a început recent să ia suplimente de vitamine/plante, inclusiv o eliberare susținută, o vitamină multiplă cu potență ridicată (vit-Min 100, Now Foods, Bloomingdale, IL, SUA), precum și un produs omega-3 (Super Omega-3, EPA/DHA cu lignani de susan și extract de fructe de măsline, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, Statele Unite ale Americii). Nivelul FK a rămas la > 30 ng/mL și SCr la 4.5 mg / dL în ziua următoare admiterii, moment în care fenitoina a fost instituită oral la o doză de 100 mg de trei ori pe zi. După 3 zile de fenitoină, nivelurile SCr și FK au scăzut la 1,5 mg/dL și, respectiv, 8,6 ng/mL. Tratamentul cu Tacrolimus a fost inițiat la 5 zile după internare, iar SCr a pacientului a revenit la valoarea inițială la 10 zile după internare.

5. Pacientul 4

un bărbat alb în vârstă de 58 de ani a suferit transplant renal donator decedat în ianuarie 2012 pentru boală renală în stadiu final secundar hipertensiunii și diabetului. De asemenea, a avut antecedente de insuficiență cardiacă diastolică, obezitate, fibrilație atrială și un episod de respingere acută precoce tratat cu globulină antitimocitară. El a fost internat la unitatea de terapie intensivă la aproape 6 luni după transplant cu febră și dificultăți de respirație progresive. Ulterior s-a constatat că pacientul are o pneumonie pseudomonală, precum și nocardioză pulmonară. La internare, SCr-ul său a fost de 3,5 mg/dL (valoarea inițială de 2,1 mg/dL). În plus, potasiul a fost de 6,4 mEq/L, iar nivelul minim al FK a fost de 23,7. Voriconazolul Empiric a fost inițiat la sosire înainte de cunoașterea organismelor sau a nivelului de FK și, în ciuda deținerii tacrolimus, concentrația a crescut la >30 ng/mL cu persistența disfuncției renale în ziua următoare sosirii. În plus, pacientul a prezentat insuficiență hepatică cu debut nou, cu AST/ALT de peste 3 ori limita superioară a bilirubinei normale și totale de 1, 8 mg/dl. Având în vedere circumstanțele, fenitoina a fost începută cu o doză de 200 mg pe cale orală de două ori pe zi și administrată timp de 3 zile. După ultima zi de administrare a fenitoinei, concentrațiile SCr și FK au scăzut la 1.8 mg / dL și, respectiv, 6, 3 ng/mL. Tacrolimus a fost administrat la 6 zile după internare, iar SCr s–a îmbunătățit la 1,5-1,7 mg/dL pentru restul internării și până în prezent.

6. Discuție

profilul farmacocinetic al tacrolimus este bine caracterizat . Tacrolimus este metabolizat aproape în întregime de enzimele CYP3A găsite în ficat și peretele intestinal. Expresia acestor enzime poate varia substanțial între pacienți, ducând la diferențe semnificative în metabolism. În plus, o serie de alți factori pot duce la modificări suplimentare ale metabolismului și concentrațiilor de medicamente, inclusiv vârsta, sexul, comorbiditățile, cum ar fi diabetul, insuficiența hepatică, hepatita C și alte infecții acute, dieta și utilizarea medicamentelor care interacționează concomitent . Anumite medicamente, inclusiv inhibitorii de protează, antifungicele și probabil suplimentele pe bază de plante utilizate de pacienții noștri, acționează ca inhibitori ai CYP3A, determinând o scădere a metabolismului și o creștere a biodisponibilității tacrolimusului. De exemplu, utilizarea concomitentă a fluconazolului cu tacrolimus a fost asociată cu o scădere a dozei necesare de tacrolimus cu 40 până la 60%, iar producătorul a sugerat scăderi empirice ale dozei atunci când este utilizat împreună cu alte antifungice azolice . În plus, necesarul de doze de tacrolimus este redus cu 75 până la 99% atunci când este administrat cu diferiți inhibitori de protează . S-a constatat că diferite suplimente pe bază de plante interacționează cu tacrolimus și, în general, se recomandă ca pacienții cu transplant să le evite . Aceste interacțiuni sunt experimentate aproape imediat după începerea agentului care interacționează, deoarece inhibarea poate apărea imediat ce agentul ajunge la enzimă. Când se utilizează un agent de inducere a enzimei, debutul și durata inducției pot varia de la zile la săptămâni, deoarece acești factori depind de timpul de înjumătățire atât al medicamentului, cât și al enzimei CYP induse . Un raport la 2 pacienți cu transplant cardiac a demonstrat variabilitatea concentrațiilor de tacrolimus timp de până la 10 zile după întreruperea fenitoinei . Alte studii au arătat că activitatea catabolică a enzimelor CYP poate fi scăzută în timpul infecției, ducând la niveluri ridicate de medicament . Acest lucru sugerează că concentrațiile crescute de tacrolimus la pacienții noștri s-ar fi putut datora parțial și infecției acute.

simptomele toxicității acute a tacrolimusului variază foarte mult, de la lipsa simptomelor clinice până la insuficiență renală severă sau neurotoxicitate. Cel mai adesea simptomele sunt ușoare și includ greață, cefalee, tremurături ușoare ale mâinilor, creșterea enzimelor hepatice, tulburări electrolitice și creșteri ușoare ale SCr . Nu există recomandări de tratament pentru toxicitatea tacrolimusului, deoarece hemodializa și schimbul de plasmă sunt ineficiente, iar alte modalități, cum ar fi spălarea gastrică și cărbunele activat, sunt doar puțin eficiente și trebuie administrate devreme după administrare . În unele rapoarte, inductorii CYP3A4 fenitoină și fenobarbital au fost utilizați în situații de supradozaj acut pentru a crește clearance-ul și a facilita scăderea concentrației de tacrolimus . Aceste medicamente au, de asemenea, avantajul suplimentar al prevenirii convulsiilor, deoarece toxicitatea neurologică, inclusiv convulsiile și coma, sunt bine documentate cu tacrolimus. Deși rifampicina este un alt inductor puternic al CYP3A4 cunoscut pentru scăderea concentrațiilor de tacrolimus, am ales să folosim fenitoina pentru proprietățile sale antiepileptice .

la pacienții noștri, simptomele au fost severe, cu creșteri ale SCr de la 67 la 630% din valoarea inițială și valori ale potasiului mai mari de 6 mEq/L (vezi Tabelul 1). Datorită incertitudinilor privind metabolismul și rata de eliminare a tacrolimusului în aceste condiții și a gradului sever de afectare renală observat, am ales să administrăm fenitoină la cei patru pacienți ai noștri. Fenitoina a fost aleasă deoarece este metabolizată hepatic și bine tolerată la doze tipice de 300 până la 400 mg/zi, principalele efecte secundare fiind legate de tractul gastro-intestinal. Există și alte reacții adverse frecvente pe care nu ne-am așteptat să le întâlnim, deoarece acestea sunt de obicei fie legate de doză, cum ar fi efectele sedative asupra sistemului nervos central, fie apar cu terapie pe termen lung, cum ar fi hiperplazia gingivală. Această interacțiune a fost utilizată terapeutic la pacienții noștri, cu o scădere reușită a nivelurilor de tacrolimus la mai puțin de 15 ng/mL cu 3 zile de fenitoină, revenirea funcției renale la sau aproape de valoarea inițială la toți cei patru pacienți și absența efectelor secundare (vezi Tabelul 2 și Figura 1).

(a) pacient 1

(B) pacientul 2

(C) pacientul 3

(d) pacient 4

(a) pacient 1
(b) pacient 2
(c) pacient 3
(d) pacient 4

Figura 1

nivelurile medii de creatinină și FK. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a fenitoinei.

seria noastră de cazuri are unele limitări. În primul rând, deoarece laboratorul nostru nu raportează concentrații specifice de tacrolimus mai mari de 30 ng/mL, concentrația maximă reală de tacrolimus nu a fost accesibilă, ceea ce face dificilă evaluarea nivelurilor seriale și descrierea ratei de eliminare. În plus, seria noastră de cazuri nu a inclus un grup comparator care să poată fi utilizat pentru a evalua diferența dintre eliminarea tacrolimusului și efectul real al fenitoinei asupra clearance-ului tacrolimusului. Este important să subliniem că fenitoina orală a fost utilizată, mai degrabă decât fenitoina IV, deoarece scopul nostru a fost, de asemenea, să inducem enzimele CYP3A în tractul GI, precum și în ficat, ducând la creșteri suplimentare ale eliminării tacrolimusului. Fenitoina IV a fost, de asemenea, asociată cu mai multe efecte secundare decât formularea orală, în special hipotensiune arterială în timpul administrării și reacții la locul injectării.

în concluzie, administrarea pe termen scurt a fenitoinei inductoare enzimatice a facilitat inversarea concentrațiilor crescute de tacrolimus și a insuficienței renale severe la patru pacienți cu transplant de organe. Pe baza acestor rezultate, fenitoina pare a fi un potențial tratament în cazurile severe de toxicitate a tacrolimusului.

Conflict de interese

niciunul dintre autori nu are niciun conflict de interese sau relații financiare de dezvăluit.