Papel na oxidativo stressEdit
Mais notavelmente, SOD1 é essencial no sentido de espécies reativas de oxigênio (ROS) o lançamento durante o estresse oxidativo causado por isquemia-reperfusão lesão, especificamente no miocárdio, como parte de um ataque cardíaco (também conhecida como doença isquêmica do coração). Doença cardíaca isquêmica, que resulta de uma oclusão de uma das principais artérias coronárias, é ainda a principal causa de morbilidade e mortalidade na sociedade ocidental. Durante a reperfusão de isquemia, a libertação de ROS contribui substancialmente para a lesão celular e morte através de um efeito direto sobre a célula, bem como através de sinais apoptóticos. SOD1 é conhecido por ter uma capacidade de limitar os efeitos prejudiciais da ROS. Como tal, SOD1 é importante para seus efeitos cardioprotetivos. Além disso, SOD1 tem sido implicada na cardioproteção contra isquemia-lesão de reperfusão, tais como durante o pré-condicionamento isquêmico do coração. Embora se saiba que uma grande explosão de ROS pode levar a danos celulares, uma liberação moderada de ROS a partir da mitocôndria, que ocorre durante episódios curtos de isquemia não letal, pode desempenhar um papel desencadeador significativo nas vias de transdução do sinal de pré-condicionamento isquêmico levando à redução de danos celulares. Tem até observado que durante esta libertação de ROS, SOD1 desempenha um papel importante regulando a sinalização apoptótica e a morte celular.
num estudo, foram notificadas delecções no gene em dois casos familiares de Queratocone. Ratos sem SOD1 têm aumentado a perda de massa muscular relacionada com a idade (sarcopenia), desenvolvimento precoce de Cataratas, degeneração macular, involução tímica, carcinoma hepatocelular, e vida útil reduzida. Pesquisas sugerem que o aumento dos níveis de SOD1 poderia ser um biomarcador para Toxicidade crónica de metais pesados em mulheres com cargas dentárias de longo prazo.
esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig)editar
mutações (mais de 150 identificadas até à data) neste gene têm sido ligadas à esclerose lateral amiotrófica familiar. No entanto, vários elementos de prova também mostram que o Sod1 de tipo selvagem, em condições de stress celular, está implicado numa fracção significativa de casos esporádicos de na, que representam 90% dos doentes com ela.As mutações mais frequentes são A4V (nos EUA) e H46R (Japão). Na Islândia só foram encontrados SOD1-G93S. O modelo de rato ALS mais estudado é o G93A. foram relatadas variantes raras de transcrição para este gene.
Virtually all known ALS causing SOD1 mutations act in a dominant fashion; a single mutant copy of the SOD1 gene is sufficient to cause the disease. O mecanismo molecular exato (ou mecanismos) pelo qual mutações SOD1 causam a doença são desconhecidos. Parece ser algum tipo de ganho tóxico de função, já que muitos mutantes SOD1 associados à doença (incluindo G93A e A4V) retêm a atividade enzimática e ratos nocaute Sod1 não desenvolvem ALS (embora exibam uma forte neuropatia motora distal dependente da idade).A ela é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda seletiva de neurônios motores causando atrofia muscular. O produto de oxidação do ADN 8-OHdG é um marcador bem estabelecido de danos ao ADN oxidativo. 8-OHdG acumula-se nas mitocôndrias dos neurônios motores espinhais de pessoas com ela. Nos ratinhos transgénicos que abrigam um gene SOD1 mutante, o 8-OHdG também se acumula no ADN mitocondrial dos neurónios motores espinhais. Estes achados sugerem que os danos oxidativos no DNA mitocondrial dos neurônios motores devido à SOD1 alterada podem ser um fator significativo na etiologia da ELA.
A4V mutationEdit
A4V (alanina no codon 4 mudou para valine) é a mutação mais comum na população dos Estados Unidos, com aproximadamente 50% dos pacientes com SOD1-ALS carregando a mutação A4V. Aproximadamente 10% de todos os casos de ALS familiares dos EUA são causados por mutações heterozigóticas A4V em SOD1. A mutação raramente se encontra fora das Américas.
foi recentemente estimado que a mutação A4V ocorreu há 540 gerações (~12.000 anos). O haplótipo em torno da mutação sugere que a mutação A4V surgiu nos ancestrais Asiáticos dos nativos americanos, que chegaram às Américas através do Estreito de Bering.
o mutante A4V pertence aos mutantes tipo WT. Doentes com mutações A4V exibem idade variável de início, mas uniformemente muito rápido curso da doença, com sobrevivência média após início de 1, 4 anos (versus 3-5 anos com outras mutações Sod1 dominantes, e em alguns casos como H46R, consideravelmente mais longo). Esta sobrevivência é consideravelmente menor que a ALS não mutante associada ao SOD1.
h46r mutationEdit
H46R (histidina no códon 47 alterado para arginina) é a mutação mais comum na população japonesa, com cerca de 40% dos pacientes japoneses com SOD1-ALS Carregando esta mutação. H46R causa uma perda profunda de ligação de cobre no local ativo de SOD1, e como tal, H46R é enzimaticamente inativo. O curso da doença desta mutação é extremamente longo, com o tempo típico do início à morte sendo mais de 15 anos. Os modelos de ratos com esta mutação não exibem a patologia clássica de vacuolização mitocondrial observada em ratinhos G93A e G37R ALS e, ao contrário dos ratinhos G93A, a deficiência da principal enzima antioxidante mitocondrial, SOD2, não tem efeito no seu curso de doença.
G93A mutationEdit
G93A (glicina 93 alterada para alanina) é uma mutação comparativamente rara, mas foi estudada muito intensamente porque foi a primeira mutação a ser modelada em ratinhos. O G93A é uma mutação pseudo-WT que deixa a actividade enzimática intacta. Devido à disponibilidade pronta do rato G93A do Laboratório Jackson, muitos estudos de potenciais alvos de drogas e mecanismos de toxicidade foram realizados neste modelo. Pelo menos um instituto privado de investigação (ALS Therapy Development Institute) está a conduzir telas de droga em grande escala exclusivamente neste modelo de rato. Desconhece-se actualmente se os resultados são específicos para o G93A ou aplicáveis a todas as na que causam mutações SOD1. Tem sido argumentado que certas características patológicas da G93A mouse são devido a sobreexpressão artefactos, especificamente aqueles relacionados à mitocondrial vacuolation (a G93A mouse comumente usado de Jackson Laboratório tem mais de 20 cópias dos humanos gene SOD1). Pelo menos um estudo descobriu que certas características da patologia são idiossincráticas para o G93A e não extrapoláveis para todas as mutações causadoras da ELA. Outros estudos têm mostrado que a patogênese dos modelos G93A e H46R são claramente distintas; algumas drogas e intervenções genéticas que são altamente benéficas/prejudiciais em um modelo têm ou o efeito oposto ou nenhum no outro.
down syndromeEdit
Down syndrome (DS) é causada por uma triplicação do cromossoma 21. Pensa-se que o stress oxidativo seja um importante factor subjacente nas patologias relacionadas com DS. O estresse oxidativo parece ser devido à triplicação e ao aumento da expressão do gene SOD1 localizado no cromossomo 21. O aumento da expressão de SOD1 provavelmente causa um aumento da produção de peróxido de hidrogénio, levando a um aumento do prejuízo celular.
os níveis de 8-OHdG no ADN de pessoas com DS, medidos na saliva, foram considerados significativamente mais elevados do que nos grupos de controlo. Os níveis de 8-OHdG também aumentaram nos leucócitos de pessoas com DS em comparação com os controlos. Estes resultados sugerem que a lesão oxidativa do ADN pode levar a algumas das características clínicas de DS.
