Ligante bindingEdit
ver artigo Principal: fator de crescimento de Transformação beta família e TGF-beta do receptor de família
O TGF beta superfamily de ligandos incluem: morfogenética Óssea proteínas (BMPs), o Crescimento e fatores de diferenciação (GDFs), Anti-müllerian hormônio (AMH), Ativina, Nodal e TGFß s. Sinalização começa com a ligação de um TGF beta superfamily ligante para um TGF beta tipo II receptor. O receptor tipo II é um receptor de serina/treonina cinase, que catalisa a fosforilação do receptor tipo I. Cada classe de ligando liga-se a um receptor específico do tipo II. Em mamíferos existem sete receptores de tipo I conhecidos e cinco receptores de tipo II.
existem três activinas: Activin a, Activin B E Activin AB. As activinas estão envolvidas na embriogénese e na osteogénese. Eles também regulam muitos hormônios, incluindo hipófise, gonadal e hormônios hipotalâmicos, bem como insulina. São também factores de sobrevivência das células nervosas.
as BMPs ligam-se ao receptor-2 da proteína morfogenética óssea (BMPR2). Eles estão envolvidos em uma infinidade de funções celulares, incluindo osteogênese, diferenciação celular, especificação do eixo anterior/posterior, crescimento e homeostase.
a família beta TGF inclui: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Tal como os BMPs, os betas TGF estão envolvidos na embriogénese e na diferenciação celular, mas também estão envolvidos na apoptose, bem como noutras funções. Ligam-se ao receptor TGF-beta tipo-2 (TGFBR2).
Nodal liga-se à activina um receptor, tipo IIB ACVR2B. Pode então formar um complexo receptor com ativina um receptor, tipo IB (ACVR1B) ou com ativina um receptor, tipo IC (ACVR1C).
quando a ligação ao receptor-ligante ocorre através da ação local, esta é classificada como sinalização paracrina.
Receptor recruitment and phosphorylationEdit
Main article: TGF-beta receptor family § Type I
The TGF beta ligand binds to a type II receptor dímero, which recrutes a type I receptor dímero forming a hetero-tetrameric complex with the ligand. Estes receptores são receptores da serina/treonina cinase. Eles têm um domínio extracelular rico em cisteína, um domínio transmembranar e um domínio rico em Serina citoplasmática/treonina. O domínio GS do receptor tipo I consiste de uma série de cerca de trinta repetições serina-glicina. A ligação de um ligando da família beta TGF causa a rotação dos receptores de modo que seus domínios citoplásmicos cinase são dispostos em uma orientação cataliticamente favorável. O receptor tipo II fosforilatos resíduos de serina do receptor tipo I, que activa a proteína.
SMAD fosforilationedit
existem cinco SMADs regulamentados por receptores: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, e SMAD9 (às vezes referido como SMAD8). Existem essencialmente duas vias intracelulares que envolvem estes R-SMADs. TGF beta, Activins, Nodals e alguns GDFs são mediadas por SMAD2 e SMAD3, enquanto BMPs, AMH e alguns GDFs são mediadas por SMAD1, SMAD5 e SMAD9. A ligação do R-SMAD ao receptor tipo I é mediada por um domínio Fyve com dois dedos de zinco contendo proteínas. Duas dessas proteínas que mediam a via beta TGF incluem SARA (a âncora SMAD para ativação do receptor) e HGS (substrato de tirosina cinase regulado pelo fator de crescimento Hepatocitário).
SARA está presente num endossoma precoce que, por endocitose mediada pela clatrina, internaliza o complexo receptor. A SARA recruta um R-SMAD. SARA permite a ligação do R-SMAD à região L45 do receptor tipo I. SARA orienta o R-SMAD tal que o resíduo de serina em seu c-terminus enfrenta a região catalítica do receptor tipo I. O receptor tipo I fosforila o resíduo de serina do R-SMAD. A fosforilação induz uma alteração conformacional no domínio MH2 do R-SMAD e sua dissociação subsequente do complexo receptor e SARA.
CoSMAD bindingEdit
o RSMAD fosforilado tem uma elevada afinidade para um coSMAD (por exemplo, SMAD4) e forma um complexo com um. O grupo fosfato não atua como um local de acoplagem para coSMAD, mas a fosforilação abre um trecho de aminoácidos permitindo interação.
TranscriptionEdit
o complexo fosforilado de rsmad / coSMAD entra no núcleo onde se liga a promotores de transcrição/cofactores e provoca a transcrição do ADN.
as proteínas morfogenéticas ósseas causam a transcrição de mRNAs envolvidas na osteogénese, neurogénese e especificação do mesoderme ventral.
TGF betas causam a transcrição de mRNAs envolvidas na apoptose, neogénese da matriz extracelular e imunossupressão. Ele também está envolvido na prisão do G1 no ciclo celular.
a activina causa a transcrição do mRNAs envolvido no crescimento das gónadas, na diferenciação embrionária e na formação da placenta.
Nodal causa a transcrição do mRNAs envolvido na especificação do eixo esquerdo e direito, indução de mesoderme e endoderme.
