Tratamento de Agudos Tacrolimus Toxicidade com Fenitoína, no estado Sólido, Transplante de Órgãos Destinatários

Resumo

A farmacocinética do tacrolimus são influenciados por muitos fatores, incluindo variabilidade genética, infecções agudas, insuficiência hepática e interação de medicamentos, o que pode resultar em elevadas concentrações. O tratamento mais apropriado da toxicidade aguda do tacrolimus não foi definido embora existam relatórios de casos descrevendo o uso terapêutico de indutores enzimáticos para aumentar o metabolismo do tacrolimus e diminuir as concentrações. Estamos a informar sobre a utilização da fenitoína para ajudar a diminuir as concentrações de tacrolimus numa série de casos de quatro receptores de transplantes de órgãos sólidos com Toxicidade aguda e sintomática do tacrolimus, apresentando concentrações séricas elevadas de creatinina, potássio e Vale do tacrolimus superiores a 30 ng/mL. Os quatro doentes tiveram os potenciais agentes causadores interrompidos ou temporariamente detidos e receberam 300 a 400 mg/dia de fenitoína durante dois a três dias. No período de três dias após o início da fenitoína, os quatro doentes apresentaram uma diminuição da concentração de tacrolimus para menos de 15 ng/mL, um regresso ou perto da concentração de creatinina basal e ausência de efeitos secundários relacionados com a fenitoína. Assim, a fenitoína parece ser uma opção de tratamento segura e potencialmente benéfica em doentes com toxicidade sintomática do tacrolimus.

1. Introdução

na transplantação de órgãos sólidos, o tacrolimus (FK506) surgiu como a espinha dorsal da maioria dos regimes imunossupressores . O Tacrolimus exerce os seus efeitos imunossupressores ligando-se à proteína de ligação da imunofilina FK506 (FKBP12), formando um complexo que inibe a desphoforilação induzida pela calcineurina do factor de transcrição, factor nuclear das células T activadas (NFAT) . Isto resulta na supressão da transcrição da interleucina-2 (IL-2) e inibição das acções mediadas pelas células-T. A monitorização das concentrações de tacrolimus é necessária devido ao seu estreito índice terapêutico, de modo a manter o equilíbrio entre a sub-imunossupressão e o subsequente risco de rejeição com a sobre-imunossupressão e o risco de toxicidade.Existe uma variação considerável no perfil farmacocinético do tacrolimus, resultando por vezes em desafios na manutenção das concentrações terapêuticas. Vários factores afectam a farmacocinética do tacrolimus, incluindo a idade ou o sexo do doente, insuficiência hepática e variações genéticas nas enzimas do citocromo P450 (CYP) e/ou expressão da glicoproteína-P . O Tacrolimus é extensamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4, a mais abundante das enzimas CYP, constituindo aproximadamente um terço das enzimas CYP encontradas no revestimento intestinal e no fígado . É também um substrato do sistema de transporte P-glicoproteína (PGP). Como substrato destes sistemas, o tacrolimus está sujeito a numerosas interacções fármaco-fármaco. CYP3A4/PGP inibidores podem aumentar as concentrações de tacrolimus, resultando em concentrações potencialmente tóxicas e efeitos adversos graves, como neuro – ou nefrotoxicidade, enquanto indutores pode diminuir as concentrações de tacrolimus, resultando em sub-ótima, imunossupressão e a um elevado risco de rejeição.

existem poucos dados sobre o tratamento das toxicidades agudas de tacrolimus, embora tenha sido descrito o uso de indutores enzimáticos para aumentar o metabolismo e concentrações mais baixas . A fenitoína é um antiepiléptico comum e um indutor enzimático potente. Herein, reportamos o uso de fenitoína para controlar quatro casos de toxicidade aguda de tacrolimus, eles próprios incitados por interacções medicamentosas, exigindo uma redução urgente das concentrações de tacrolimus.

2. Paciente 1

um homem branco de 53 anos foi admitido para lesão renal aguda e hipercaliemia 21 meses após transplante hepático para a hepatite C. Ele teve uma história clínica passada do vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite C recorrente após transplante (grau 2, estágio 2), e doença renal crónica (DRC) de Estágio 3. Aproximadamente 2 semanas antes da admissão, foi convertido em ambulatório para um regime anti-retroviral altamente activo (HAART) baseado no inibidor da protease (atazanavir). Apresentou-se na clínica com náuseas, vómitos, creatinina sérica (SCr) de 6, 3 mg/dL (valor basal 1.7 mg / dL), potássio de 6, 7 mEq/L e nível mínimo de FK > 30 ng / mL. Ele foi posteriormente admitido para hidratação, tratamento de hipercaliemia e monitoramento de telemetria. Apesar da administração de poliestireno de sódio, hidratação e retenção de tacrolimus e HAART, no dia 2 do hospital, o SCr permaneceu em 6, 2 mg/dL, o potássio foi 6 mEq/L e o FK foi >30 ng/mL. Devido à magnitude da insuficiência renal, à falta de conhecimento do nível quantitativo exacto de FK e à imprevisibilidade da depuração do tacrolimus na presença do uso de atazanavir, foi tomada a decisão de iniciar a fenitoína como meio de induzir o metabolismo do fármaco. A fenitoína foi administrada por via oral numa dose de 200 mg duas vezes por dia. A concentração de FK diminuiu para 22, 3 ng/mL no dia após o início da fenitoína e depois para 11, 7 ng / mL no dia seguinte. A fenitoína manteve-se durante 3 dias, tendo o doente sido dispensado 3 dias após a admissão com uma RCM de 3, 9 mg/dL e níveis de potássio dentro dos limites normais. A terapêutica com HAART foi reintroduzida na alta e, numa visita ao ambulatório, 2 dias depois, o tacrolimus foi reinstituído. O SCr acabou por regressar à linha de base quase 1 semana após a descarga, e tem permanecido estável desde então.

3. A doente 2

uma mulher afro-americana de 57 anos tinha sido submetida a um transplante cardíaco secundário a cardiomiopatia não sistêmica, com uma retransplantação secundária a rejeição hiperacuta em 48 horas. O seu curso pós-operatório foi ainda mais complicado pelo desenvolvimento de infecção recorrente de feridas esternais candida, requerendo antibiótico a longo prazo e terapia antifúngica e aplicação intermitente de VAC. Ela foi internada 9 meses após o transplante com febres, dor no peito e náuseas duas semanas após ser descarregada no fluconazol 400 mg por via oral diariamente. Foi determinado que o paciente estava tomando uma quantidade incorreta de tacrolimus como um ambulatório, como ela foi internada com um SCr de 7,3 mg/dL (linha de base 1 mg/dL), de potássio, de 6,2 mEq/L, e FK calha nível de >30 ng/mL. Apesar da redução do fluconazol e da retenção de tacrolimus à chegada, os níveis de SCr e FK permaneceram em 7, 4 mg/dL e >30 ng/mL, respectivamente, no dia seguinte. A fenitoína foi, portanto, iniciada com uma dose de 200 mg duas vezes por dia no dia após a admissão e continuada durante 2 dias. Nos dias seguintes, o nível de FK caiu de > 30 para 22.3, 10.6 e 4.1, enquanto o SCr diminuiu para 2.6. O Tacrolimus foi reiniciado 6 dias após a sua admissão e a SCr diminuiu ainda mais para o valor basal em 10 dias. A função Renal manteve-se estável durante aproximadamente 7 meses após a admissão até o doente ter expirado durante uma admissão devido a paragem cardíaca.

4. O doente 3

um homem de 70 anos foi submetido a um transplante combinado coração-rim em novembro de 2010 para doença renal em fase terminal e insuficiência cardíaca devido a cardiomiopatia isquémica. Ele teve um diagnóstico recente de nocardia disseminada e estava em tratamento estável com sulfametoxazol-trimetoprim e moxifloxacina. Apresentou um ano após o transplante com náuseas, diarreia, vómitos, um SCr de 4, 2 mg/dL (valor basal 0.8 mg / dL), potássio de 6, 1 mEq/L e nível mínimo de FK >30 ng/mL. Sem o conhecimento do serviço de transplante, o paciente também tinha começado recentemente a tomar suplementos de vitamina/ervas, incluindo uma libertação sustentada, múltiplas vitaminas de alta potência (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, EUA), bem como um produto omega-3 (Super Omega-3, EPA/DHA com lignans de sésamo e extrato de fruto de Oliveira, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). O nível de FK permaneceu em > 30 ng / mL e SCr em 4.5 mg / dL no dia seguinte à admissão, altura em que a fenitoína foi instituída oralmente numa dose de 100 mg três vezes por dia. Após 3 dias de fenitoína, os níveis de SCr e FK desceram para 1, 5 mg/dL e 8, 6 ng/mL, respectivamente. O Tacrolimus foi iniciado 5 dias após a sua admissão e o SCr do doente regressou aos valores iniciais 10 dias após a sua admissão.

5. O doente 4

um homem branco de 58 anos foi submetido a um transplante renal em janeiro de 2012 para a doença renal em fase terminal, secundária a hipertensão e diabetes. Ele também teve uma história de insuficiência cardíaca diastólica, obesidade, fibrilhação auricular, e um episódio de rejeição aguda precoce tratados com globulina antitimócita. Ele foi admitido na unidade de cuidados intensivos quase 6 meses após o transplante com febre e progressiva falta de ar. O paciente foi posteriormente encontrado para ter uma pneumonia pseudomonal, bem como nocardiose pulmonar. Na admissão, o SCr foi de 3, 5 mg/dL (valor basal de 2, 1 mg/dL). Além disso, o potássio era 6,4 mEq/L, E o nível mínimo de FK era 23,7. O voriconazol empírico foi iniciado na chegada antes do conhecimento dos organismos ou do nível de FK, e, apesar da manutenção do tacrolimus, a concentração aumentou para >30 ng/mL com persistência da disfunção renal no dia após a chegada. Além disso, o doente estava a ter um novo início de compromisso hepático com AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior da bilirrubina normal e total de 1, 8 mg/dL. Dadas as circunstâncias, a fenitoína foi iniciada com uma dose de 200 mg por via oral duas vezes por dia e administrada durante 3 dias. Após o último dia de administração de fenitoína, as concentrações de SCr e FK desceram para 1.8 mg / dL e 6, 3 ng/mL, respectivamente. O Tacrolimus foi interrompido 6 dias após a sua admissão e a SCr melhorou para 1, 5–1, 7 mg/dL durante o resto da admissão e até aos dias de hoje.

6. Discussão

o perfil farmacocinético do tacrolimus é bem caracterizado . O Tacrolimus é metabolizado quase inteiramente pelas enzimas CYP3A encontradas no fígado e na parede intestinal. A expressão destas enzimas pode variar substancialmente entre os doentes, resultando em diferenças significativas no metabolismo. Além disso, uma série de outros fatores podem resultar em novas alterações no metabolismo e concentrações de medicamentos, incluindo idade, sexo, comorbidades, tais como diabetes, compromisso hepático, hepatite C e outras infecções agudas, dieta, e uso concomitante de medicamentos interagindo . Certos agentes, incluindo inibidores da protease, agentes antifúngicos e suplementos herbais usados pelos nossos doentes, actuam como inibidores do CYP3A, resultando numa diminuição do metabolismo e num aumento da biodisponibilidade do tacrolimus. Por exemplo, o uso concomitante de fluconazol com tacrolimus tem sido associado a uma diminuição das necessidades de dose de tacrolimus de 40 a 60%, e reduções empíricas da dose têm sido sugeridas pelo fabricante quando usado com outros antifúngicos azóis . Adicionalmente, as necessidades de dose de tacrolimus diminuem em 75 a 99% quando administradas com vários inibidores da protease . Verificou-se que vários suplementos à base de plantas interagem com o tacrolimus e, em geral, recomenda-se que os receptores de transplantes os evitem . Estas interacções são experimentadas quase imediatamente após o início do agente que interage, uma vez que a inibição pode ocorrer assim que o agente atinge a enzima. Quando se utiliza um agente indutor enzimático, o início e a duração da indução podem variar de dias a semanas, uma vez que estes factores dependem da semi-vida da medicação e da enzima CYP que está a ser induzida . Um relatório de 2 doentes transplantados cardíacos demonstrou a variabilidade das concentrações de tacrolimus até 10 dias após a descontinuação da fenitoína . Outros estudos demonstraram que a actividade catabólica das enzimas CYP pode ser diminuída durante a infecção, resultando em níveis elevados de fármacos . Isto sugere que concentrações elevadas de tacrolimus nos nossos doentes podem ter sido em parte devidas a infecções agudas também.

os sintomas de toxicidade aguda do tacrolimus variam muito, desde a ausência de sintomas clínicos até à insuficiência renal grave ou neurotoxicidade. Na maioria das vezes, os sintomas são ligeiros e incluem náuseas, dores de cabeça, tremores ligeiros nas mãos, elevação das enzimas hepáticas, perturbações electrolíticas e aumentos ligeiros na RCM . Não existem recomendações de tratamento para a toxicidade do tacrolimus, uma vez que a hemodiálise e a troca plasmática são ineficazes e outras modalidades, tais como lavagem gástrica e carvão activado, são apenas minimamente eficazes e devem ser administradas logo após a administração . Em alguns relatórios, indutores do CYP3A4, a fenitoína e o fenobarbital foram utilizados em situações de sobredosagem aguda para aumentar a depuração e facilitar a redução da concentração de tacrolimus . Estes fármacos também têm o benefício adicional da prevenção de crises, uma vez que as toxicidades neurológicas, incluindo convulsões e coma, estão bem documentadas com o tacrolimus. Embora a rifampina seja outro indutor forte da CYP3A4 conhecido por diminuir as concentrações de tacrolimus, optámos por utilizar fenitoína pelas suas propriedades antiepilépticas .

nos nossos doentes, os sintomas foram graves com elevações de SCr de 67 a 630% dos valores basais e níveis de potássio superiores a 6 mEq/L (Ver Tabela 1). Devido às incertezas no metabolismo e na taxa de depuração do tacrolimus nestas circunstâncias e ao grau grave de lesão renal observado, optámos por administrar fenitoína nos nossos quatro doentes. A fenitoína foi escolhida porque é metabolizada hepaticamente e bem tolerada em doses típicas de 300 a 400 mg/dia, sendo os principais efeitos secundários relacionados com o sistema gastrointestinal. Existem outros efeitos secundários comuns que não esperávamos encontrar, uma vez que normalmente estão relacionados com a dose, tais como os efeitos sedativos no sistema nervoso central, ou ocorrem com terapia de longo prazo, tais como hiperplasia gengival. Esta interacção foi utilizada terapeuticamente nos nossos doentes com uma diminuição bem sucedida dos níveis de tacrolimus para menos de 15 ng/mL com 3 dias de fenitoína, retorno da função renal para ou próximo da linha de base em todos os quatro doentes, e ausência de efeitos secundários (Ver Tabela 2 e Figura 1).

(a) Paciente 1

(b) Paciente 2

(c) Paciente 3

(d) Paciente 4

(a) Paciente 1
(b) Paciente 2
(c) Paciente 3
(d) Paciente 4

Figura 1

Média de creatinina e FK níveis. O dia 0 representa o primeiro dia de administração de fenitoína.

a nossa série de casos tem algumas limitações. Em primeiro lugar, como o nosso laboratório não refere concentrações específicas de tacrolimus superiores a 30 ng/mL, a concentração máxima de tacrolimus não foi acessível, o que torna difícil avaliar os níveis em série e descrever a taxa de eliminação. Adicionalmente, as nossas séries de casos não incluíram um grupo comparador que possa ser utilizado para avaliar a diferença na eliminação do tacrolimus e o efeito real da fenitoína na depuração do tacrolimus. É importante salientar que a fenitoína oral foi utilizada, em vez da fenitoína IV, uma vez que o nosso objectivo foi também induzir as enzimas CYP3A no tracto gastrointestinal, bem como no fígado, resultando em aumentos adicionais na eliminação do tacrolimus. A fenitoína por via intravenosa também tem sido associada a mais efeitos secundários do que a formulação oral, especificamente hipotensão durante a administração e reacções no local da injecção.Em conclusão, a administração a curto prazo da fenitoína indutora enzimática facilitou a reversão de concentrações elevadas de tacrolimus e a insuficiência renal grave em quatro receptores de transplantes de órgãos. Com base nestes resultados, a fenitoína parece ser um tratamento potencial em casos graves de toxicidade do tacrolimus.

conflito de interesses

nenhum dos autores tem qualquer conflito de interesses ou relações financeiras para divulgar.