hyperdynamisk cirkulation og kardiovaskulær risiko hos børn og unge

insulinresistens/hyperinsulinæmi har vist sig at være relateret til risikoen for at udvikle hypertension, fedme og dyslipidæmi, almindelige kardiovaskulære risikofaktorer hos voksne.1234 insulinresistens er blevet foreslået at være en potentiel metabolisk defekt,der ligger til grund for en konstellation af disse tilstande kendt som syndrom H,5 dødbringende kvartet, 6 og insulinresistenssyndrom.7 for nylig viste Stern og kolleger8, at en hyperdynamisk cirkulation i den voksne befolkning er forbundet med øgede niveauer af fastende og postglucoseinsulin, systolisk blodtryk, triglycerider og kropsfedt. Følgelig postulerede disse forfattere, at en insulininduceret hyperdynamisk cirkulation er et tidligt træk ved et insulinresistenssyndrom. Hvorvidt denne forening også forekommer i det tidlige liv vides ikke.

en række undersøgelser har vist, at insulin inducerer stigninger i hjerteproduktion, hjertekontraktilitet og hjerterytme hos forsøgsdyr og mennesker.9101112 derudover er der påvist en uafhængig sammenhæng mellem insulin og blodtryk hos børn1314 og voksne.1516 det er således blevet teoretiseret, at en insulininduceret hyperdynamisk cirkulation manifesteret af et udvidet pulstryk og takykardi kan repræsentere et tidligt træk ved insulinresistenssyndromet.8

i tidligere tværsnits-og prospektive undersøgelser har vi observeret sameksistensen af kardiovaskulære risikofaktorvariabler relateret til syndrom og deres vedholdenhed hos børn og unge voksne.171819 denne undersøgelse undersøger sammenhængen mellem hæmodynamiske aspekter af cirkulationen og kardiovaskulær risiko relateret til insulinresistenssyndromet hos børn og unge fra et biracial samfund.

metoder

Populationsprøve

Bogalusa Heart Study er en biracial (to tredjedele hvid og en tredjedel sort) samfundsbaseret undersøgelse af den tidlige naturlige historie af hjerte-kar-sygdom. Undersøgelsespopulationen består af alle børn og unge voksne, der bor i Afdeling 4, med Bogalusa, La, som hovedsamfund (samlet befolkning, 22 000 kr.). Siden 1973 er befolkningen blevet undersøgt gennem gentagne tværsnitsundersøgelser med deltagelse på mellem 80% og 93%. Designet og metoderne til Bogalusa Heart Study er blevet beskrevet detaljeret andetsteds.20

i skoleåret 1984-1985 blev der gennemført en tværsnitsundersøgelse af 2559 børn og unge fra 8 til 17 år. Af disse havde 2231 deltagere fastende insulinanalyse. Tre personer, der var gravide, blev udelukket fra analyserne, hvilket resulterede i en undersøgelsespopulation på 2229. Derefter blev der i løbet af året 1987-1988 gennemført den næste tværsnitsundersøgelse af skolebørn i Bogalusa. I alt deltog 1074 personer i begge undersøgelser, og deres data blev brugt til prospektive analyser.

generelle undersøgelser

i det væsentlige blev alle tværsnitsundersøgelser udført under de samme protokoller.20 informeret samtykke blev opnået inden hver screening. Alle deltagere blev bedt om at faste i 12 til 14 timer før venepunktur. Den sidste fødeindtagelse blev vurderet ved samtale om morgenen af undersøgelsen. Antropometriske målinger omfattede højde, som blev målt til 0,1 cm og vægt til 0,1 kg. Abapulære og triceps skinfold tykkelser blev målt til 1 mm med Lange skinfold calipre. Da der ses betydelige aldersrelaterede variationer i niveauet af kropsfedt ved en given hudfold-percentil blandt børn og unge, procent kropsfedt blev beregnet ved hjælp af summen af abapulære og triceps hudfolds i en ligning udviklet specielt til børn.21 Rohrer-indeks (RI) (vægt divideret med højdekuben) blev også brugt som et indeks for samlet fedme.

replikere blodtryksmålinger blev opnået på højre arm af forsøgspersoner i en afslappet siddestilling. Armmålinger (længde og omkreds) blev foretaget i henhold til protokoller for at sikre korrekt manchetstørrelse til blodtryksbestemmelse. Systolisk og diastolisk blodtryk blev registreret som henholdsvis den første og fjerde Korotkoff-fase. Gennemsnittet af seks aflæsninger taget af to tilfældigt tildelte uddannede sygeplejersker blev defineret som individets blodtryk. Pulstryk repræsenterer forskellen mellem den første og fjerde fase. Pulsfrekvensen blev talt i 30 sekunder af uddannede eksaminatorer. Efter en 10 sekunders ventetid blev pulsmålinger gentaget i en anden 30 sekunders periode. Gennemsnittet af to pulsmålinger blev brugt som individets pulsfrekvens. I den anden undersøgelse, efter 3 år, blev hver deltagers pulsfrekvens talt i 60 sekunder af et dinamap-instrument (Model 845st, Critikon Inc), og læsningen blev opnået fra det digitale display.

laboratorieanalyser

koncentrationer af serum total cholesterol og triglycerider blev bestemt i en Technicon Autoanalysator II (Technicon Corp) i henhold til laboratoriehåndbogen for Lipid Research Clinics-programmet.22 laboratoriet er blevet standardiseret af Centers for Disease Control i Atlanta, Ga, og overvåges af et overvågningsprogram. Serum VLDL-kolesterol, LDL-kolesterol og HDL-kolesterol blev analyseret ved en kombination af heparin-calciumudfældning og agar-agarosegelelektroforeseprocedurer.23

plasmaglucose blev målt med en Beckman glucoseanalysator ved en glucoseoksidasemetode. Plasmainsulinbestemmelserne blev udført ved en radioimmunoassayprocedure med Phadebas Insulin Kit (Pharmacia Diagnostics AB).24

statistisk analyse

alle analyser blev udført med sas-programmet.25 børn blev kategoriseret i tre grupper på basis af deres pulsfrekvens og pulstryk som beskrevet af Stern et al8 : hyperdynamisk, mellemliggende og hypodynamisk. Alle individer blev opdelt i kvartiler i henhold til deres pulsfrekvens og pulstryk efter aldersgrupper (2-års intervaller), race og køn. Hyperdynamiske individer blev defineret som individer, der havde de øverste 25% af både pulsfrekvens og pulstrykfordelinger. Hypodynamiske individer blev defineret som individer, der havde de laveste 25% af både pulsfrekvens og pulstrykfordeling. Mellemliggende individer blev defineret som individer, hvis pulsfrekvens og pulstryk begge var inden for 25% Til 75% af de respektive fordelinger. Personer, der ikke faldt ind under disse tre kategorier, blev udelukket fra den nuværende analyse.

da der ikke blev observeret nogen signifikant interaktion mellem racegrupper og hæmodynamisk status, blev begge racegrupper samlet til analyse. Desuden var racefordelingen næsten ens i de tre hæmodynamiske kategorier. Gennemsnitlige niveauer af undersøgelsesvariabler blev opnået på hver kategorigruppe. På grund af deres skæve fordeling blev fastende insulin-og triglyceridværdier logaritmisk transformeret i analyserne. Flere lineære regressionsanalyser blev udført for at undersøge tendensen med udvalgte variabler på tværs af tre hæmodynamiske kategorier efter justering for alder, alder kvadreret, alder kuberet, og race eller procent kropsfedt. I analysen blev hæmodynamisk status behandlet som en intervalniveauvariabel: (1) blev kodet for hypodynamisk, (2) for mellemliggende og (3) for hyperdynamisk. Effekten af hæmodynamisk cirkulation blev også undersøgt, efter at alle forsøgspersoner blev kategoriseret som magert (<25.percentil af procent kropsfedt) eller overvægtige (>75. percentil af procent kropsfedt) individer i henhold til aldersspecifik (2-års interval), race-specifikke og kønsspecifikke percentiler af procent kropsfedt. En lut2-test blev brugt til at bestemme, om procentdelene af forsøgspersoner i den femte kvintil for udvalgte variabler (den første kvintil blev anvendt til HDL-kolesterol) var signifikant forskellige fra dem, der forventes tilfældigt alene på hvert niveau af hæmodynamisk tilstand.

lignende analyser blev udført på en delmængde af den langsgående kohorte for at bestemme, om de, der forblev hyperdynamiske ved baseline, fortsat viser negativ kardiovaskulær risiko ved opfølgning (3 år).

resultater

fordelingen af individer, der falder ind i en hæmodynamisk status efter race og køn, er vist i tabel 1. Racefordelingen af hyperdynamiske individer var næsten ens. Forholdet mellem kropsfedt og hyperdynamisk cirkulation er vist i tabel 2. Flere mål for fedme var alle signifikant større med hyperdynamisk cirkulation hos drenge. Desuden havde hyperdynamiske børn større central fedme.

tabel 3 sammenligner gennemsnitlige niveauer af studievariabler efter hæmodynamisk status hos drenge og piger. Generelt viste de fleste af undersøgelsesvariablerne en tendens mod højere værdier undtagen diastolisk blodtryk og HDL-kolesterol (hos drenge), som viste en modsat tendens på tværs af de tre kategorier. Efter justering for alder, race og procent kropsfedt steg systolisk blodtryk markant hos begge køn med en hyperdynamisk cirkulation. Der blev observeret en signifikant kønsforskel i forhold til lipoproteinvariabler og insulin. Fastende insulin og triglycerider blev alle øget signifikant med en hyperdynamisk cirkulation hos drenge. En faldende tendens med HDL-kolesterol (P=.06) blev også kun observeret hos drenge. Imidlertid blev der ikke observeret nogen signifikant tendens hos piger med undtagelse af en positiv tendens for total kolesterol. Fastende glukoseniveauer viste ingen tendens med hæmodynamisk status.

Tabel 4 viser tendenser med hæmodynamisk status hos magre drenge (<25.percentiler kropsfedt) versus overvægtige drenge (> 75. percentiler kropsfedt). Selvom de signifikante tendenser med blodtryk stadig var til stede i både magre og overvægtige grupper, var forbindelsen mellem hyperdynamisk cirkulation og lipoproteinvariabler og insulin ikke statistisk signifikant i den magre gruppe. I modsætning hertil fortsatte en betydelig tendens med hyperdynamisk cirkulation i den overvægtige gruppe. De tilsvarende analyser for piger er vist i tabel 5. Pulsfrekvens, pulstryk og blodtryk viste signifikante tendenser med hæmodynamisk status i begge grupper. Samlede kolesterolniveauer har tendens til at stige med en mere hyperdynamisk cirkulation i den overvægtige gruppe. En lignende observation blev fundet, da denne analyse blev gentaget med Rohrer-indekset (data ikke vist).

i undersøgelser af de bivariate forhold mellem hæmodynamisk status og udvalgte kardiovaskulære risikofaktorvariabler var procentdelen af hyperdynamiske forsøgspersoner i den øverste kvintil for triglycerider, insulin og procent kropsfedt signifikant større end det, der forventes tilfældigt alene (20%) hos drenge og for LDL-kolesterol og procent kropsfedt hos piger (data ikke vist).

effekten af hæmodynamisk status ved baseline på kardiovaskulære risikofaktorvariabler fulgt over en 3-årig periode i en delmængde er vist i tabel 6. Opfølgningsniveauer af procent kropsfedt, Rohrer-indeks, HDL-kolesterol, triglycerider og insulin viste fortsat signifikante tendenser med hæmodynamisk status ved baseline hos drenge. I piger nåede disse tendenser, selv om de var i de forventede retninger, ikke betydning, bortset fra triglycerider.

Diskussion

den nuværende samfundsbaserede undersøgelse foretaget på fritlevende, formodentlig sunde børn og unge viser, at personer med en hyperdynamisk cirkulation har tendens til at vise stigende niveauer af kropsfedt, insulin, systolisk blodtryk og triglycerider og faldende HDL-kolesterol. Longitudinale analyser på en delmængde viste persistens af disse tendenser over en 3-årig periode. Disse observationer bekræfter tidligere undersøgelser foretaget hos voksne8, men udvider observationerne til barndom og ungdomsår.

Plasmainsulin har vist sig at spille flere og vigtige roller i det kardiovaskulære system. Insulininfusioner har vist sig at øge hjerteproduktionen, hjertekontraktiliteten og hjertefrekvensen hos forsøgsdyr og mennesker.9101112 mulige fysiologiske mekanismer inkluderer stimulering af det sympatiske nervesystem, hvilket resulterer i stigninger i noradrenalinfrigivelse26 og forbedret renal tubulær natriumreabsorption,27 efterfulgt af en stigning i ekstracellulært volumen og hjerteudgang28 og induktion af vaskulær glatmuskelcellehypertrofi.29

insulinresistens er blevet foreslået at være den underliggende faktor, der forbinder kompenserende hyperinsulinæmi, glukoseintolerance, dyslipidæmi og hypertension.5 de foreliggende observationer antyder, at en hyperdynamisk tilstand afspejler tidlige manifestationer af insulinresistenssyndromet eller syndromet H. da fedme er en vigtig komponent i dette syndrom, blev der udført yderligere analyser for at bemærke sammenhængen mellem procent kropsfedt og en hyperdynamisk cirkulation. Som forventet var kardiovaskulære risikofaktorvariabler relateret til insulinresistens signifikant i den overvægtige gruppe, men ikke i den magre gruppe. Da klyngedannelse af fedme, hypertension, dyslipidæmi og forstyrrelser i kulhydratmetabolisme ofte findes hos det samme individ, kan insulinresistens eller hyperinsulinæmi forbedre disse foreninger. Voors et al30 observeret hos Bogalusa-børn, at forskellige mål for fedme også var stærkt relateret til et insulinrespons efter en glukosebelastning. Desuden blev den stærke relation mellem centralt fedt og insulinrespons noteret hos Bogalusa-børn.31 Smoak et al17 undersøgte forholdet mellem fedme, især abapulære hudfolds i modsætning til triceps (perifere) hudfolds, til klyngning af systolisk blodtryk, fastende insulin og lipoproteinændringer hos børn, hvilket indikerer, at centralt overvægtige forsøgspersoner havde større klyngedannelse end forventet sammenlignet med magre forsøgspersoner. Denne undersøgelse fandt også en stærk sammenhæng mellem en hyperdynamisk cirkulation og central fedme. Insulinfølsomhed viser en stærkt invers korrelation med graden af fedme; også nedsat insulinfølsomhed forekommer hos overvægtige, hypertensive individer.32 disse observationer antyder, at en nedsat insulinfølsomhed, selv hos asymptomatiske overvægtige individer, kan ligge til grund for klyngen. Fedme genereret af forskellige årsager ligger sandsynligvis også under denne klyngedannelse.

selvom sammenhængen mellem hyperdynamisk cirkulation og mange træk ved insulinresistenssyndrom var i den forventede retning hos både drenge og piger, var forholdet kun signifikant blandt drenge. Forskellen kan afspejle fysiologiske og hormonelle interaktioner, der forekommer inden for de to køn grupper under pubertetsudvikling. Tidligere undersøgelser hos voksne har vist betydelige forhold hos både mænd og kvinder.8

nogle prospektive befolkningsundersøgelser har vist, at en hurtig hjerterytme er en risikofaktor for fremtidig hypertension. Hypertensive individer med en hyperdynamisk status viser ofte høj hjerteproduktion, lav perifer modstand og hurtig puls.3334 Lund-Johansen34 beskrev en overgang fra høj hjerteproduktion til forhøjet vaskulær resistens hos tidlige grænsehypertensive patienter med hyperdynamisk cirkulation. Young et al35 viste catecholamin udskillelse relateret til kropsstørrelse og fedme, hvilket implicerer kost og insulinsekretion som påvirker kardiovaskulær dynamik. Stern et al8 fandt også, at hyperdynamisk cirkulation var en stærk forudsigelse for type II-diabetes i en 8-årig opfølgningsundersøgelse. Vores langsgående analyser af hyperdynamiske individer viste en tendens til at have højere niveauer af systolisk blodtryk, triglycerid, VLDL-kolesterol, insulin, stigende procent kropsfedt, og nedsat HDL-kolesterolniveauer over en 3-årig periode. Disse observationer indikerer, at hyperdynamiske børn ikke kun viser en tidlig form for insulinresistens, men også har tendens til konstant at opretholde mange træk ved insulinresistenssyndromet. Fortsættelse af sådan klyngedannelse med persistens af hæmodynamiske træk kan være en markør for høj kardiovaskulær risiko og for tidlige kardiovaskulære hændelser.

disse observationer forstærker konceptet om, at hyperdynamisk cirkulation er et tidligt træk ved insulinresistenssyndrom. Det er af interesse, at højt systolisk blodtryk havde en høj kardiovaskulær risiko i Framingham-undersøgelsen. I den nuværende undersøgelse af børn og unge, hvis der blev valgt et bredt pulstryk, fulgte højt systolisk tryk kombineret med lavt diastolisk tryk. Det er sandsynligt, at denne tendens fortsætter i voksenalderen, når en øget vaskulær stivhed udvikler sig med aldring og tegner sig for systolisk hypertension. Den observerede sammenhæng mellem en hyperdynamisk status og andre kardiovaskulære risikofaktorer i barndommen og ungdommen har konsekvenser for forebyggelse, især for at indføre foranstaltninger såsom vægtkontrol, motion og en forsigtig diæt.

genoptryk anmodninger til Gerald S. Berenson, MD, Tulane Center for kardiovaskulær sundhed, Tulane University School of Public Health & tropisk medicin, 1501 Canal St, 14.etage, ny Orleans, LA 70112-2824.