Hyperdynamischer Kreislauf und kardiovaskuläres Risiko bei Kindern und Jugendlichen

Es wurde gezeigt, dass Insulinresistenz / Hyperinsulinämie mit dem Risiko der Entwicklung von Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Dyslipidämie, häufigen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Erwachsenen, zusammenhängt.1234 Es wurde vorgeschlagen, dass Insulinresistenz ein potenzieller Stoffwechseldefekt ist, der einer Konstellation dieser Zustände zugrunde liegt, die als Syndrom X, 5, 4,6 und Insulinresistenzsyndrom bekannt sind.7 Kürzlich haben Stern und Kollegen8 gezeigt, dass eine hyperdynamische Zirkulation in der erwachsenen Bevölkerung mit erhöhten Nüchtern- und Postglukose-Insulinspiegeln, systolischem Blutdruck, Triglyceriden und Körperfett verbunden ist. Dementsprechend postulierten diese Autoren, dass eine insulininduzierte hyperdynamische Zirkulation ein frühes Merkmal eines Insulinresistenzsyndroms ist. Ob diese Assoziation auch im frühen Leben auftritt, ist nicht bekannt.

Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Insulin bei Versuchstieren und Menschen eine Erhöhung des Herzzeitvolumens, der Herzkontraktilität und der Herzfrequenz induziert.9101112 Darüber hinaus wurde bei Kindern und Erwachsenen ein unabhängiger Zusammenhang zwischen Insulin und Blutdruck nachgewiesen1314.1516 So wurde theoretisiert, dass eine insulininduzierte hyperdynamische Zirkulation, die sich durch einen erweiterten Pulsdruck und Tachykardie manifestiert, ein frühes Merkmal des Insulinresistenzsyndroms darstellen könnte.8

In früheren Querschnitts- und prospektiven Studien haben wir die Koexistenz kardiovaskulärer Risikofaktorvariablen im Zusammenhang mit Syndrom X und deren Persistenz bei Kindern und jungen Erwachsenen beobachtet.171819 Die vorliegende Studie untersucht den Zusammenhang zwischen hämodynamischen Aspekten der Zirkulation und kardiovaskulärem Risiko im Zusammenhang mit dem Insulinresistenzsyndrom bei Kindern und Jugendlichen aus einer biracial Gemeinschaft.

Methoden

Bevölkerungsstichprobe

Die Bogalusa Heart Study ist eine biracial (zwei Drittel weiß und ein Drittel schwarz) Community-basierte Untersuchung der frühen Naturgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Studienpopulation besteht aus allen Kindern und jungen Erwachsenen, die in Station 4 leben Bogalusa, La, als Hauptgemeinde (Gesamtbevölkerung ≈22 000). Seit 1973 wird die Bevölkerung durch wiederholte Querschnittserhebungen mit Teilnahmequoten zwischen 80% und 93% untersucht. Das Design und die Methoden der Bogalusa-Herzstudie wurden an anderer Stelle ausführlich beschrieben.20

Während des Schuljahres 1984-1985 wurde eine Querschnittserhebung unter 2559 Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 17 Jahren durchgeführt. Von diesen hatten 2231 Teilnehmer eine Nüchterninsulinanalyse. Drei Personen, die schwanger waren, wurden von den Analysen ausgeschlossen, was zu einer Studienpopulation von 2229 führte. Anschließend wurde im Laufe des Jahres 1987-1988 die nächste Querschnittserhebung von Schulkindern in Bogalusa durchgeführt. Insgesamt nahmen 1074 Personen an beiden Umfragen teil und ihre Daten wurden für prospektive Analysen verwendet.

Allgemeine Untersuchungen

Im Wesentlichen wurden alle Querschnittserhebungen nach denselben Protokollen durchgeführt.Vor jedem Screening wurden 20 Einwilligungen eingeholt. Alle Teilnehmer wurden angewiesen, vor der Venenpunktion 12 bis 14 Stunden zu fasten. Die letzte Nahrungsaufnahme wurde am Morgen der Untersuchung per Interview beurteilt. Anthropometrische Messungen umfassten die Höhe, die auf ± 0,1 cm und das Gewicht auf ± 0,1 kg gemessen wurde. Die subskapulären und Trizeps-Hautfaltendicken wurden mit Langen-Hautfaltensätteln auf ± 1 mm gemessen. Da bei Kindern und Jugendlichen erhebliche altersbedingte Schwankungen des Körperfettgehalts bei einem bestimmten Hautfaltenperzentil festgestellt werden, Der prozentuale Körperfettanteil wurde unter Verwendung der Summe von subskapulären und Trizeps-Hautfalten in einer speziell für Kinder entwickelten Gleichung berechnet.21 Rohrer-Index (RI) (Gewicht geteilt durch den Würfel der Höhe) wurde auch als Index der Gesamtadipositas verwendet.

Replizieren Blutdruckmessungen wurden am rechten Arm von Probanden in einer entspannten, sitzenden Position erhalten. Armmessungen (Länge und Umfang) wurden gemäß Protokollen durchgeführt, um die richtige Manschettengröße für die Blutdruckbestimmung sicherzustellen. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden als erste bzw. vierte Korotkoff-Phase aufgezeichnet. Der Mittelwert von sechs Messungen, die von zwei zufällig zugewiesenen ausgebildeten Krankenschwestern durchgeführt wurden, wurde als Blutdruck der Person definiert. Der Pulsdruck stellt die Differenz zwischen der ersten und der vierten Phase dar. Die Pulsfrequenz wurde von geschulten Prüfern 30 Sekunden lang gezählt. Nach einer Wartezeit von 10 Sekunden wurden die Pulsmessungen für weitere 30 Sekunden wiederholt. Der Mittelwert von zwei Pulsmessungen wurde als Pulsfrequenz des Individuums verwendet. In der zweiten Umfrage wurde nach 3 Jahren die Pulsfrequenz jedes Teilnehmers 60 Sekunden lang von einem Dinamap-Instrument (Modell 845XT, Critikon Inc) gezählt, und der Messwert wurde von der Digitalanzeige erhalten.

Laboranalysen

Die Konzentrationen von Serum-Gesamtcholesterin und Triglyceriden wurden in einem Technicon Auto-Analyzer II (Technicon Corp.) gemäß dem Laborhandbuch des Lipid Research Clinics-Programms bestimmt.22 Das Labor wurde von den Centers for Disease Control in Atlanta, Ga, standardisiert und wird von einem Überwachungsprogramm überwacht. Serum-VLDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin wurden durch eine Kombination von Heparin-Calcium-Fällung und Agar-Agarose-Gelelektrophorese-Verfahren analysiert.23

Plasmaglukose wurde mit einem Beckman Glucose Analyzer nach einer Glucoseoxidase-Methode gemessen. Plasmainsulinbestimmungen wurden durch ein Radioimmunoassay-Verfahren mit dem Phadebas Insulin Kit (Pharmacia Diagnostics AB) durchgeführt.24

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden mit dem sas-Programm durchgeführt.25 Kinder wurden auf der Grundlage ihrer Pulsfrequenz und ihres Pulsdrucks in drei Gruppen eingeteilt, wie von Stern et al8 beschrieben: hyperdynamisch, intermediär und hypodynamisch. Alle Personen wurden nach Pulsfrequenz und Pulsdruck nach Altersgruppen (2-Jahres-Intervalle), Rasse und Geschlecht in Quartile eingeteilt. Hyperdynamische Individuen wurden als Individuen definiert, die die obersten 25% sowohl der Pulsfrequenz- als auch der Pulsdruckverteilung aufwiesen. Hypodynamische Personen wurden als Personen definiert, die die niedrigsten 25% sowohl der Pulsfrequenz als auch der Pulsdruckverteilung aufwiesen. Intermediäre Individuen wurden als Individuen definiert, deren Pulsfrequenz und Pulsdruck beide innerhalb von 25% bis 75% der jeweiligen Verteilungen lagen. Personen, die nicht in diese drei Kategorien fielen, wurden von der vorliegenden Analyse ausgeschlossen.

Da keine signifikante Wechselwirkung zwischen Rassengruppen und hämodynamischem Status beobachtet wurde, wurden beide Rassengruppen zur Analyse zusammengefasst. Darüber hinaus war die Rassenverteilung in den drei hämodynamischen Kategorien nahezu ähnlich. Die mittleren Werte der Studienvariablen wurden für jede Kategoriegruppe erhalten. Aufgrund ihrer schiefen Verteilung wurden die Nüchterninsulin- und Triglyceridwerte in den Analysen logarithmisch transformiert. Multiple lineare Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um den Trend ausgewählter Variablen in drei hämodynamischen Kategorien nach Anpassung an das Alter zu untersuchen, Alter im Quadrat, Alter gewürfelt, und Rasse oder Prozent Körperfett. In der Analyse wurde der hämodynamische Status als Variable auf Intervallebene behandelt: (1) wurde für hypodynamisch, (2) für intermediär und (3) für hyperdynamisch codiert. Die Wirkung der hämodynamischen Zirkulation wurde auch untersucht, nachdem alle Probanden als mager (< 25. Perzentil von Prozent Körperfett) oder fettleibig (> 75. Perzentil von Prozent Körperfett) eingestuft wurden Personen nach altersspezifischen (2-Jahres-Intervall), rassespezifischen und geschlechtsspezifischen Perzentilen von Prozent Körperfett. Ein χ2-Test wurde verwendet, um zu bestimmen, ob sich die Prozentsätze der Probanden im fünften Quintil für ausgewählte Variablen (das erste Quintil wurde für HDL-Cholesterin verwendet) signifikant von denen unterschieden, die zufällig allein auf jeder Ebene des hämodynamischen Zustands erwartet wurden.

Ähnliche Analysen wurden an einer Teilmenge der longitudinalen Kohorte durchgeführt, um festzustellen, ob diejenigen, die zu Studienbeginn hyperdynamisch blieben, bei der Nachbeobachtung (3 Jahre) weiterhin ein unerwünschtes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen oder nicht.

Ergebnisse

Die Verteilung der Individuen, die in einen hämodynamischen Status nach Rasse und Geschlecht fallen, ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Rassenverteilungen hyperdynamischer Individuen waren nahezu ähnlich. Der Zusammenhang zwischen Körperfett und hyperdynamischer Zirkulation ist in Tabelle 2 dargestellt. Mehrere Maßnahmen der Fettleibigkeit waren alle signifikant größer mit hyperdynamischen Kreislauf bei Jungen. Darüber hinaus hatten hyperdynamische Kinder eine größere zentrale Adipositas.

Tabelle 3 vergleicht die mittleren Werte der Studienvariablen nach hämodynamischem Status bei Jungen und Mädchen. Im Allgemeinen zeigten die meisten Studienvariablen einen Trend zu höheren Werten, mit Ausnahme des diastolischen Blutdrucks und des HDL-Cholesterins (bei Jungen), die in den drei Kategorien einen entgegengesetzten Trend zeigten. Nach Anpassung an Alter, Rasse und Körperfettanteil stieg der systolische Blutdruck bei beiden Geschlechtern mit hyperdynamischer Zirkulation signifikant an. Ein signifikanter Geschlechtsunterschied wurde in Bezug auf Lipoproteinvariablen und Insulin beobachtet. Nüchterninsulin und Triglyceride waren alle signifikant erhöht mit einer hyperdynamischen Zirkulation bei Jungen. Ein abnehmender Trend mit HDL-Cholesterin (P =.06) wurde auch nur bei Jungen beobachtet. Bei Mädchen wurde jedoch kein signifikanter Trend beobachtet, mit Ausnahme eines positiven Trends für das Gesamtcholesterin. Der Nüchternglukosespiegel zeigte keinen Trend zum hämodynamischen Status.

Tabelle 4 zeigt Trends mit dem hämodynamischen Status bei mageren Jungen (< 25. Perzentil Körperfett) gegenüber adipösen Jungen (> 75. Perzentil Körperfett). Obwohl die signifikanten Trends mit dem Blutdruck sowohl in mageren als auch in adipösen Gruppen immer noch vorhanden waren, war die Assoziation der hyperdynamischen Zirkulation mit Lipoproteinvariablen und Insulin in der mageren Gruppe statistisch nicht signifikant. Im Gegensatz dazu hielt ein signifikanter Trend mit hyperdynamischer Zirkulation in der adipösen Gruppe an. Die entsprechenden Analysen für Mädchen sind in Tabelle 5 dargestellt. Pulsfrequenz, Pulsdruck und Blutdruck zeigten in beiden Gruppen signifikante Trends mit dem hämodynamischen Status. Der Gesamtcholesterinspiegel steigt in der adipösen Gruppe tendenziell mit einer hyperdynamischeren Zirkulation an. Eine ähnliche Beobachtung wurde gefunden, wenn diese Analyse mit dem Rohrer-Index wiederholt wurde (Daten nicht gezeigt).

In Studien zu den bivariaten Beziehungen zwischen dem hämodynamischen Status und ausgewählten kardiovaskulären Risikofaktorvariablen war der Prozentsatz hyperdynamischer Probanden im obersten Quintil für Triglyceride, Insulin und Körperfettanteil signifikant höher als der allein durch Zufall erwartete (20%) bei Jungen und für LDL-Cholesterin und Körperfettanteil bei Mädchen (Daten nicht gezeigt).

Die Auswirkung des hämodynamischen Ausgangsstatus auf kardiovaskuläre Risikofaktorvariablen, die über einen Zeitraum von 3 Jahren in einer Teilmenge verfolgt wurden, ist in Tabelle 6 dargestellt. Follow-up-Werte von Prozent Körperfett, Rohrer-Index, HDL-Cholesterin, Triglyceriden und Insulin zeigten weiterhin signifikante Trends mit dem hämodynamischen Ausgangsstatus bei Jungen. Bei Mädchen erreichten diese Trends, obwohl sie in die erwarteten Richtungen gingen, mit Ausnahme von Triglyceriden keine Bedeutung.

Diskussion

Die vorliegende gemeindebasierte Studie an frei lebenden, vermutlich gesunden Kindern und Jugendlichen zeigt, dass Personen mit einer hyperdynamischen Zirkulation tendenziell steigende Körperfettwerte, Insulin, systolischen Blutdruck und Triglyceride aufweisen und das HDL-Cholesterin sinkt. Longitudinale Analysen einer Teilmenge zeigten eine Persistenz dieser Trends über einen Zeitraum von 3 Jahren. Diese Beobachtungen bestätigen frühere Studien an Erwachsenen8, erstrecken sich jedoch auf die Kindheit und Jugend.

Es wurde gezeigt, dass Plasmainsulin mehrere und wichtige Rollen im Herz-Kreislauf-System spielt. Es wurde gezeigt, dass Insulininfusionen das Herzzeitvolumen, die Herzkontraktilität und die Herzfrequenz bei Versuchstieren und Menschen erhöhen.9101112 Mögliche physiologische Mechanismen umfassen die Stimulation des sympathischen Nervensystems, was zu einer Erhöhung der Noradrenalinfreisetzung26 und einer verstärkten renalen tubulären Natriumreabsorption27 führt, gefolgt von einer Erhöhung des extrazellulären Volumens und des Herzzeitvolumens28 und der Induktion einer Hypertrophie der glatten Gefäßmuskelzellen.29

Es wurde vorgeschlagen, dass Insulinresistenz der zugrunde liegende Faktor ist, der kompensatorische Hyperinsulinämie, Glukoseintoleranz, Dyslipidämie und Hypertonie miteinander verbindet.5 Die vorliegenden Beobachtungen legen nahe, dass ein hyperdynamischer Zustand frühe Manifestationen des Insulinresistenzsyndroms widerspiegelt, oder Syndrom X. Da Fettleibigkeit ein wichtiger Bestandteil dieses Syndroms ist, Weitere Analysen wurden durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen dem Körperfettanteil und einer hyperdynamischen Zirkulation festzustellen. Wie zu erwarten war, bezogen sich kardiovaskuläre Risikofaktorvariablen signifikant auf die Insulinresistenz in der adipösen Gruppe, jedoch nicht in der mageren Gruppe. Da Clusterbildung von Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Dyslipidämie und Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels häufig bei derselben Person auftreten, kann Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie diese Assoziationen verstärken. Voors et al30 beobachteten bei Bogalusa-Kindern, dass verschiedene Maße für Fettleibigkeit auch in hohem Maße mit einer Insulinreaktion nach einer Glukosebelastung zusammenhängen. Darüber hinaus wurde bei Bogalusa-Kindern ein starker Zusammenhang zwischen zentralem Fett und Insulinreaktion festgestellt.31 Smoak et al17 untersuchten die Beziehung von Fettleibigkeit, insbesondere subskapulären Hautfalten im Gegensatz zu Trizeps (peripheren) Hautfalten, zu Clustern des systolischen Blutdrucks, Nüchterninsulin und Lipoproteinveränderungen bei Kindern, was darauf hindeutet, dass zentral fettleibige Probanden im Vergleich zu mageren Probanden eine größere Clusterbildung als erwartet aufwiesen. Die vorliegende Studie fand auch einen starken Zusammenhang zwischen einer hyperdynamischen Zirkulation und zentraler Adipositas. Die Insulinsensitivität zeigt eine stark inverse Korrelation mit dem Grad der Fettleibigkeit; Auch eine verminderte Insulinsensitivität tritt bei adipösen, hypertensiven Personen auf.32 Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine verminderte Insulinsensitivität, auch bei asymptomatisch übergewichtigen Personen, dem Clustering zugrunde liegen kann. Fettleibigkeit, die aus verschiedenen Ursachen hervorgeht, liegt wahrscheinlich auch diesem Clustering zugrunde.

Obwohl der Zusammenhang zwischen hyperdynamischer Zirkulation und vielen Merkmalen des Insulinresistenzsyndroms sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen in der erwarteten Richtung lag, war die Beziehung nur bei Jungen signifikant. Der Unterschied kann physiologische und hormonelle Wechselwirkungen widerspiegeln, die innerhalb der beiden Geschlechtsgruppen während der Pubertätsentwicklung auftreten. Frühere Studien an Erwachsenen haben sowohl bei Männern als auch bei Frauen signifikante Beziehungen gezeigt.8

Einige prospektive Bevölkerungsstudien haben ergeben, dass eine schnelle Herzfrequenz ein Risikofaktor für zukünftige Hypertonie ist. Hypertensive Personen mit einem hyperdynamischen Status zeigen häufig ein hohes Herzzeitvolumen, einen niedrigen peripheren Widerstand und eine schnelle Herzfrequenz.3334 Lund-Johansen34 beschrieb einen Übergang von hohem Herzzeitvolumen zu erhöhtem Gefäßwiderstand bei frühen Borderline-hypertensiven Patienten mit hyperdynamischer Zirkulation. Young et al35 zeigten eine Katecholaminausscheidung im Zusammenhang mit Körpergröße und Fettleibigkeit, was die Ernährung und Insulinsekretion als Einfluss auf die kardiovaskuläre Dynamik impliziert. Auch Stern et al8 fanden heraus, dass hyperdynamische Zirkulation ein starker Prädiktor für Typ-II-Diabetes in einer 8-Jahres-Follow-up-Studie war. Unsere Längsschnittanalysen von hyperdynamischen Personen zeigten eine Tendenz zu höheren systolischen Blutdruckwerten, Triglycerid, VLDL-Cholesterin, Insulin, Erhöhung des Körperfettanteils, und verringerte den HDL-Cholesterinspiegel über einen Zeitraum von 3 Jahren. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass hyperdynamische Kinder nicht nur eine frühe Form der Insulinresistenz aufweisen, sondern auch dazu neigen, viele Merkmale des Insulinresistenzsyndroms kontinuierlich aufrechtzuerhalten. Die Fortsetzung einer solchen Clusterbildung mit Persistenz hämodynamischer Merkmale könnte ein Marker für ein hohes kardiovaskuläres Risiko und vorzeitige kardiovaskuläre Ereignisse sein.

Diese Beobachtungen verstärken das Konzept, dass die hyperdynamische Zirkulation ein frühes Merkmal des Insulinresistenzsyndroms ist. Es ist von Interesse, dass ein hoher systolischer Blutdruck in der Framingham-Studie ein hohes kardiovaskuläres Risiko mit sich brachte. In der vorliegenden Studie von Kindern und Jugendlichen, wenn ein breiter Pulsdruck gewählt wurde, hoher systolischer Druck gepaart mit niedrigem diastolischen Druck folgte. Es ist wahrscheinlich, dass dieser Trend bis ins Erwachsenenalter anhält, wenn sich mit zunehmendem Alter eine erhöhte Gefäßsteifigkeit entwickelt, die für die systolische Hypertonie verantwortlich ist. Der beobachtete Zusammenhang zwischen einem hyperdynamischen Status und anderen kardiovaskulären Risikofaktoren im Kindes- und Jugendalter hat Auswirkungen auf die Prävention, insbesondere auf Maßnahmen wie Gewichtskontrolle, Bewegung und eine umsichtige Ernährung.

Nachdruckanfragen an Gerald S. Berenson, MD, Tulane Zentrum für kardiovaskuläre Gesundheit, Tulane University School of Public Health & Tropenmedizin, 1501 Canal St, 14. Stock, New Orleans, LA 70112-2824.