Circolazione iperdinamica e rischio cardiovascolare in bambini e adolescenti

La resistenza all’insulina/iperinsulinemia ha dimostrato di essere correlata al rischio di sviluppare ipertensione, obesità e dislipidemia, fattori di rischio cardiovascolare comuni negli adulti.1234 La resistenza all’insulina è stata proposta per essere un potenziale difetto metabolico che è alla base di una costellazione di queste condizioni note come sindrome X,5 quartetto mortale,6 e sindrome da insulino-resistenza.7 Recentemente, Stern e colleghi8 hanno dimostrato che una circolazione iperdinamica nella popolazione adulta è associata ad un aumento dei livelli di insulina a digiuno e postglucosio, pressione sanguigna sistolica, trigliceridi e grasso corporeo. Di conseguenza, questi autori hanno postulato che una circolazione iperdinamica indotta da insulina è una caratteristica precoce di una sindrome da insulino-resistenza. Non è noto se questa associazione si verifichi anche nei primi anni di vita.

Numerosi studi hanno dimostrato che l’insulina induce aumenti della gittata cardiaca, della contrattilità cardiaca e della frequenza cardiaca negli animali da esperimento e nell’uomo.9101112 Inoltre, è stata dimostrata una relazione indipendente tra insulina e pressione arteriosa nei bambini1314 e negli adulti.1516 Pertanto, è stato teorizzato che una circolazione iperdinamica indotta da insulina manifestata da una pressione del polso allargata e tachicardia potrebbe rappresentare una caratteristica precoce della sindrome da insulino-resistenza.8

In precedenti studi trasversali e prospettici, abbiamo osservato la coesistenza di variabili del fattore di rischio cardiovascolare correlate alla sindrome X e la loro persistenza nei bambini e nei giovani adulti.171819 Il presente studio esamina l’associazione tra gli aspetti emodinamici della circolazione e il rischio cardiovascolare correlato alla sindrome da insulino-resistenza nei bambini e negli adolescenti di una comunità biraciale.

Metodi

Campione di popolazione

Lo studio del cuore di Bogalusa è un’indagine basata sulla comunità biracial (due terzi bianchi e un terzo neri) della storia naturale precoce delle malattie cardiovascolari. La popolazione dello studio è composta da tutti i bambini e i giovani adulti che vivono nel reparto 4, con Bogalusa, La, come comunità principale (popolazione totale, ≈22 000). Dal 1973, la popolazione è stata esaminata attraverso ripetute indagini trasversali con tassi di partecipazione compresi tra l ‘ 80% e il 93%. Il design e i metodi dello studio del cuore di Bogalusa sono stati descritti in dettaglio altrove.20

Durante l’anno scolastico 1984-1985, è stata condotta un’indagine trasversale su 2559 bambini e adolescenti di età compresa tra 8 e 17 anni. Di questi, i partecipanti 2231 hanno avuto un’analisi dell’insulina a digiuno. Tre individui che erano in stato di gravidanza sono stati esclusi dalle analisi, risultando in una popolazione di studio di 2229. Successivamente, durante l’anno 1987-1988, la prossima indagine trasversale sugli scolari è stata condotta a Bogalusa. In tutto, 1074 persone hanno partecipato a entrambe le indagini e i loro dati sono stati utilizzati per analisi prospettiche.

Esami generali

Essenzialmente, tutte le indagini trasversali sono state condotte secondo gli stessi protocolli.20 Consenso informato è stato ottenuto prima di ogni screening. Tutti i partecipanti sono stati istruiti a digiunare per 12-14 ore prima della venipuntura. L’ultima assunzione di cibo è stata valutata mediante intervista la mattina dell’esame. Le misurazioni antropometriche includevano altezza, misurata a ±0,1 cm, e peso, a ±0,1 kg. Gli spessori sottoscapolari e tricipiti sono stati misurati a ±1 mm con pinze Lange skinfold. Poiché notevoli variazioni legate all’età nel livello di grasso corporeo in un dato percentile skinfold sono notati tra i bambini e gli adolescenti, percentuale di grasso corporeo è stato calcolato utilizzando la somma di sottoscapolare e tricipiti skinfolds in un’equazione sviluppata appositamente per i bambini.21 Rohrer index (RI) (peso diviso per il cubo di altezza) è stato utilizzato anche come indice di adiposità complessiva.

Sono state ottenute misurazioni della pressione arteriosa replicate sul braccio destro di soggetti in posizione rilassata e seduta. Le misurazioni del braccio (lunghezza e circonferenza) sono state effettuate secondo i protocolli per garantire la misura adeguata del bracciale per la determinazione della pressione sanguigna. La pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata registrata rispettivamente come prima e quarta fase di Korotkoff. La media di sei letture prese da due infermieri addestrati assegnati in modo casuale è stata definita come la pressione sanguigna dell’individuo. La pressione del polso rappresenta la differenza tra la prima e la quarta fase. La frequenza cardiaca è stata contata per 30 secondi da esaminatori addestrati. Dopo un’attesa di 10 secondi, le misurazioni dell’impulso sono state ripetute per un altro periodo di 30 secondi. La media di due letture di impulsi è stata utilizzata come frequenza cardiaca dell’individuo. Nel secondo sondaggio, dopo 3 anni, la frequenza cardiaca di ciascun partecipante è stata contata per 60 secondi da uno strumento Dinamap (modello 845XT, Critikon Inc) e la lettura è stata ottenuta dal display digitale.

Analisi di laboratorio

Le concentrazioni di colesterolo totale e trigliceridi sierici sono state determinate in un Technicon Auto-Analyzer II (Technicon Corp) secondo il manuale di laboratorio del programma Lipid Research Clinics.22 Il laboratorio è stato standardizzato dai Centers for Disease Control di Atlanta, Ga, ed è monitorato da un programma di sorveglianza. Il colesterolo VLDL sierico, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL sono stati analizzati mediante una combinazione di precipitazione eparina-calcio e procedure di elettroforesi su gel di agar-agarosio.23

Il glucosio plasmatico è stato misurato con un analizzatore di glucosio Beckman mediante un metodo di glucosio ossidasi. La determinazione dell’insulina plasmatica è stata eseguita mediante una procedura di dosaggio radioimmunologico con il kit di insulina Phadebas (Pharmacia Diagnostics AB).24

Analisi statistica

Tutte le analisi sono state eseguite con il programma sas.25 Bambini sono stati classificati in tre gruppi sulla base della loro frequenza cardiaca e della pressione del polso come descritto da Stern et al8 : iperdinamico, intermedio e ipodinamico. Tutti gli individui sono stati divisi in quartili in base alla frequenza cardiaca e alla pressione del polso per gruppi di età (intervalli di 2 anni), razza e sesso. Gli individui iperdinamici sono stati definiti come individui che avevano il più alto 25% di entrambe le distribuzioni della frequenza cardiaca e della pressione del polso. Gli individui ipodinamici sono stati definiti come individui che avevano il 25% più basso sia della frequenza del polso che della distribuzione della pressione del polso. Gli individui intermedi sono stati definiti come individui la cui frequenza cardiaca e la pressione del polso erano entrambe comprese tra il 25% e il 75% delle rispettive distribuzioni. Gli individui che non rientravano in queste tre categorie sono stati esclusi dalla presente analisi.

Poiché non è stata osservata alcuna interazione significativa tra gruppi razziali e stato emodinamico, entrambi i gruppi razziali sono stati raggruppati per l’analisi. Inoltre, la distribuzione razziale era quasi simile nelle tre categorie emodinamiche. I livelli medi delle variabili di studio sono stati ottenuti su ciascun gruppo di categoria. A causa delle loro distribuzioni distorte, i valori di insulina e trigliceridi a digiuno sono stati trasformati logaritmicamente nelle analisi. Sono state eseguite più analisi di regressione lineare per esaminare l’andamento di variabili selezionate in tre categorie emodinamiche dopo la regolazione per età, età al quadrato, età al cubo e razza o percentuale di grasso corporeo. Nell’analisi, lo stato emodinamico è stato trattato come una variabile a livello di intervallo: (1) è stato codificato per ipodinamico, (2) per intermedio e (3) per iperdinamico. L’effetto della circolazione emodinamica è stato esaminato anche dopo che tutti i soggetti sono stati classificati come individui magri (<25th percentile di percentuale di grasso corporeo) o obesi (> 75th percentile di percentuale di grasso corporeo) in base all’età specifica (intervallo di 2 anni), alla razza specifica e al sesso percentili di percentuale di grasso corporeo. Un test χ2 è stato utilizzato per determinare se le percentuali di soggetti nel quinto quintile per variabili selezionate (il primo quintile è stato utilizzato per il colesterolo HDL) erano significativamente diverse da quelle attese per caso a ciascun livello di stato emodinamico.

Analisi simili sono state eseguite su un sottoinsieme della coorte longitudinale per determinare se coloro che sono rimasti iperdinamici al basale continuino a mostrare un rischio cardiovascolare avverso al follow-up (3 anni).

Risultati

Le distribuzioni degli individui che rientrano in uno stato emodinamico per razza e sesso sono presentate nella Tabella 1. Le distribuzioni razziali degli individui iperdinamici erano quasi simili. La relazione tra il grasso corporeo e la circolazione iperdinamica è presentata nella Tabella 2. Diverse misure di obesità erano tutte significativamente maggiori con la circolazione iperdinamica nei ragazzi. Inoltre, i bambini iperdinamici avevano una maggiore obesità centrale.

La Tabella 3 confronta i livelli medi delle variabili di studio per stato emodinamico nei ragazzi e nelle ragazze. In generale, la maggior parte delle variabili dello studio ha mostrato una tendenza verso valori più alti, ad eccezione della pressione diastolica e del colesterolo HDL (nei ragazzi), che ha mostrato una tendenza opposta tra le tre categorie. Dopo la regolazione per età, razza e percentuale di grasso corporeo, la pressione arteriosa sistolica è aumentata in modo significativo in entrambi i sessi con una circolazione iperdinamica. È stata osservata una significativa differenza di sesso in relazione alle variabili lipoproteiche e all’insulina. Insulina a digiuno e trigliceridi sono stati tutti aumentati in modo significativo con una circolazione iperdinamica nei ragazzi. Una tendenza decrescente con il colesterolo HDL (P=.06) è stato osservato anche solo nei ragazzi. Tuttavia, non è stata osservata alcuna tendenza significativa nelle ragazze, ad eccezione di una tendenza positiva per il colesterolo totale. I livelli di glucosio a digiuno non hanno mostrato alcuna tendenza con lo stato emodinamico.

La Tabella 4 mostra le tendenze con lo stato emodinamico nei ragazzi magri (< 25 ° percentili di grasso corporeo) rispetto ai ragazzi obesi (> 75 ° percentili di grasso corporeo). Sebbene le tendenze significative con la pressione sanguigna fossero ancora presenti in entrambi i gruppi magri e obesi, l’associazione della circolazione iperdinamica con le variabili lipoproteiche e l’insulina non era statisticamente significativa nel gruppo magro. Al contrario, una tendenza significativa con circolazione iperdinamica persisteva nel gruppo obeso. Le analisi corrispondenti per le ragazze sono presentate nella tabella 5. La frequenza cardiaca, la pressione del polso e la pressione sanguigna hanno mostrato tendenze significative con lo stato emodinamico in entrambi i gruppi. I livelli di colesterolo totale tendono ad aumentare con una circolazione più iperdinamica nel gruppo obeso. Un’osservazione simile è stata trovata quando questa analisi è stata ripetuta con l’indice Rohrer (dati non mostrati).

Negli studi sulle relazioni bivariate tra stato emodinamico e variabili del fattore di rischio cardiovascolare selezionate, la percentuale di soggetti iperdinamici nel quintile più alto per trigliceridi, insulina e percentuale di grasso corporeo è stata significativamente maggiore di quella prevista per caso (20%) nei ragazzi e per il colesterolo LDL e percentuale di grasso corporeo nelle ragazze (dati non mostrati).

L’effetto dello stato emodinamico basale sulle variabili del fattore di rischio cardiovascolare seguite per un periodo di 3 anni in un sottoinsieme è presentato nella Tabella 6. I livelli di follow-up di percentuale di grasso corporeo, indice di Rohrer, colesterolo HDL, trigliceridi e insulina hanno continuato a mostrare tendenze significative con lo stato emodinamico basale nei ragazzi. Nelle ragazze, queste tendenze, sebbene nelle direzioni previste, non hanno raggiunto il significato, ad eccezione dei trigliceridi.

Discussione

Il presente studio basato sulla comunità realizzato su bambini e adolescenti liberi, presumibilmente sani, mostra che gli individui con una circolazione iperdinamica tendono a mostrare livelli crescenti di grasso corporeo, insulina, pressione sanguigna sistolica e trigliceridi e diminuzione del colesterolo HDL. Le analisi longitudinali su un sottoinsieme hanno mostrato la persistenza di queste tendenze su un periodo di 3 anni. Queste osservazioni confermano studi precedenti fatti negli adulti8 ma estendono le osservazioni all’infanzia e all’adolescenza.

L’insulina plasmatica ha dimostrato di svolgere molteplici e importanti ruoli nel sistema cardiovascolare. È stato dimostrato che le infusioni di insulina aumentano la gittata cardiaca, la contrattilità cardiaca e la frequenza cardiaca negli animali da esperimento e nell’uomo.9101112 Possibili meccanismi fisiologici includono la stimolazione del sistema nervoso simpatico, con conseguente aumento del rilascio di norepinefrina26 e un maggiore riassorbimento tubulare renale di sodio,27 seguito da un aumento del volume extracellulare e dell’output cardiaco28 e induzione dell’ipertrofia vascolare delle cellule muscolari lisce.29

La resistenza all’insulina è stata suggerita come il fattore sottostante che collega l’iperinsulinemia compensatoria, l’intolleranza al glucosio, la dislipidemia e l’ipertensione.5 Le presenti osservazioni suggeriscono che uno stato iperdinamico riflette le prime manifestazioni della sindrome da insulino-resistenza, o sindrome X. Poiché l’obesità è una componente importante di questa sindrome, sono state eseguite ulteriori analisi per notare l’associazione tra percentuale di grasso corporeo e una circolazione iperdinamica. Come ci si potrebbe aspettare, le variabili del fattore di rischio cardiovascolare correlate alla resistenza all’insulina in modo significativo nel gruppo obeso ma non nel gruppo magro. Poiché il raggruppamento di obesità, ipertensione, dislipidemia e disturbi del metabolismo dei carboidrati si trovano spesso nello stesso individuo, la resistenza all’insulina o l’iperinsulinemia possono migliorare queste associazioni. Voors et al30 hanno osservato nei bambini di Bogalusa che varie misure di obesità erano anche altamente correlate a una risposta insulinica dopo un carico di glucosio. Inoltre, la forte relazione tra grasso centrale e risposta insulinica è stata notata nei bambini di Bogalusa.31 Smoak et al17 hanno esaminato la relazione tra l’obesità, in particolare le skinfolds sottoscapolari in contrasto con le skinfolds tricipiti (periferiche), il clustering della pressione arteriosa sistolica, l’insulina a digiuno e i cambiamenti delle lipoproteine nei bambini, indicando che i soggetti obesi centrali avevano un clustering maggiore del previsto rispetto ai soggetti magri. Il presente studio ha anche trovato una forte associazione tra una circolazione iperdinamica e l’obesità centrale. La sensibilità all’insulina mostra una correlazione fortemente inversa con il grado di obesità; inoltre, una diminuzione della sensibilità all’insulina si verifica in individui obesi e ipertesi.32 Queste osservazioni suggeriscono che una ridotta sensibilità all’insulina, anche in individui obesi asintomatici, può essere alla base del clustering. L’obesità generata da varie cause probabilmente è alla base di questo clustering.

Sebbene l’associazione tra la circolazione iperdinamica e molte caratteristiche della sindrome da insulino-resistenza fosse nella direzione prevista sia nei ragazzi che nelle ragazze, la relazione era significativa solo tra i ragazzi. La differenza può riflettere le interazioni fisiologiche e ormonali che si verificano all’interno dei due gruppi sessuali durante lo sviluppo puberale. Studi precedenti negli adulti hanno mostrato relazioni significative sia negli uomini che nelle donne.8

Alcuni studi prospettici sulla popolazione hanno rilevato che una frequenza cardiaca rapida è un fattore di rischio per l’ipertensione futura. Gli individui ipertesi con uno stato iperdinamico spesso visualizzano l’alta gittata cardiaca, la resistenza periferica bassa e la frequenza cardiaca rapida.3334 Lund-Johansen34 ha descritto una transizione da un’elevata gittata cardiaca a un’elevata resistenza vascolare in pazienti ipertesi borderline precoci con circolazione iperdinamica. Young et al35 ha mostrato l’escrezione di catecolamina correlata alle dimensioni corporee e all’obesità, implicando la dieta e la secrezione di insulina come effetto sulle dinamiche cardiovascolari. Inoltre, Stern et al8 hanno scoperto che la circolazione iperdinamica era un forte predittore del diabete di tipo II in uno studio di follow-up di 8 anni. Le nostre analisi longitudinali di individui iperdinamici hanno mostrato una tendenza ad avere livelli più elevati di pressione sanguigna sistolica, trigliceridi, colesterolo VLDL, insulina, aumento percentuale di grasso corporeo e diminuzione dei livelli di colesterolo HDL per un periodo di 3 anni. Queste osservazioni indicano che i bambini iperdinamici non solo mostrano una forma precoce di insulino-resistenza, ma tendono anche a mantenere continuamente molte caratteristiche della sindrome da insulino-resistenza. La continuazione di tale clustering con la persistenza di caratteristiche emodinamiche potrebbe essere un marker per un alto rischio cardiovascolare e eventi cardiovascolari prematuri.

Queste osservazioni rafforzano il concetto che la circolazione iperdinamica è una caratteristica precoce della sindrome da insulino-resistenza. È interessante notare che l’alta pressione sistolica ha comportato un alto rischio cardiovascolare nello studio Framingham. Nel presente studio su bambini e adolescenti, se è stata selezionata un’ampia pressione del polso, è seguita un’alta pressione sistolica associata a una bassa pressione diastolica. È probabile che questa tendenza persista nell’età adulta, quando una maggiore rigidità vascolare si sviluppa con l’invecchiamento e rappresenta l’ipertensione sistolica. L’associazione osservata tra uno stato iperdinamico e altri fattori di rischio cardiovascolare nell’infanzia e nell’adolescenza ha implicazioni per la prevenzione, in particolare per l’istituzione di misure come il controllo del peso, l’esercizio fisico e una dieta prudente.

Richieste di ristampa a Gerald S. Berenson, MD, Tulane Center for Cardiovascular Health, Tulane University School of Public Health & Medicina tropicale ,1501 Canal St, 14th Floor, New Orleans, LA 70112-2824.