Omim Entry – # 235730 – slåning

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi slåning er forårsaget af de novo heterosygøs mutation i SEB2-genet (605802) på kromosom 2k22.

er en autosomal dominant kompleks udviklingsforstyrrelse; personer med funktionelle null mutationer til stede med mental retardering, forsinket motorisk udvikling, epilepsi og et bredt spektrum af klinisk heterogene træk, der tyder på neurokristopatier ved cephalisk, hjerte-og vagale niveauer. Har mange kliniske træk til fælles med Goldberg-Shprintsen syndrom (609460), men de 2 lidelser er genetisk forskellige., 2003). Goldberg-Shprintsen syndrom er forårsaget af mutation i KIFBP-genet (609367) på kromosom 10k.

(1998) beskrev 6 ikke-relaterede børn med en karakteristisk ansigtsfænotype i forbindelse med mental retardering, mikrocefali og kort statur. Fire af børnene præsenterede Hirschsprung sygdom i den nyfødte periode; et femte barn blev diagnosticeret med Hirschsprung sygdom efter mange års forstoppelse. En af de 4 patienter havde en interstitiel deletion af kromosom 2 del(2)(21k23). Alle de patienter, der er beskrevet af Moviat et al. (1998) var isolerede tilfælde, hvilket antydede et sammenhængende gensyndrom eller en dominerende enkeltgenforstyrrelse, der involverede et locus for HSCR placeret ved 2k22-23.kvartal.

blandt mere end 200 tilfælde af Hirschsprung sygdom, Vakamatsu et al. (2001) fandt ud af, at 5 patienter præsenterede Hirschsprung sygdom forbundet med mikrocefali, mental retardation, epilepsi og karakteristiske ansigtstræk. Disse 5 patienter var alle isolerede tilfælde, og 3 af dem blev kompliceret af medfødt hjertesygdom, inklusive patent ductus arteriosus og/eller ventrikulær septumdefekt. Alle patienter havde normale fødselsvægte; mikrocefali, hypertelorisme, konvergent strabismus og bred næsebro blev observeret i alle tilfælde med ansigtsegenskaber svarende til dem, der tidligere blev rapporteret af Move et al. (1998). Døvhed, pigmenteringsdefekter, iris coloboma, ptosis og ganespalte blev ikke observeret. Patient 1 havde også en T(2;13) (22.kvartal; 22. kvartal) translokation.

Yamada et al. (2001) viste, at Hirschsprungs sygdom var fraværende hos 6 patienter med mutationer i genet 1B, som ellers havde træk svarende til tidligere rapporterede mutationspositive patienter (se f. eks., 605802.0002). Alle mutationer var de novo og forekom i 1 allel. Det brede spektrum af funktioner foreslog neurokristopatier på cephalic, cardiac og vagal niveauer.

Yoneda et al. (2002) rapporterede en 48-årig kvinde, født af ikke-konsanguineøse forældre, der havde sen infantil begyndelse mental retardering og udviklet megacolon i voksenalderen. Selvom patienten ikke havde nogen typiske kliniske træk ved Hirschsprung sygdom-mental retardation syndrom, blev en deletion identificeret i ekson 3 af GFHH1B-genet (605802.0011). Hun blev bemærket at have mental retardation i barndommen, men fik en fuld uddannelse i folkeskolen. Hun havde undertiden forstoppelse, men krævede ikke medicin før hun var 48 år, da hun præsenterede for alvorlig forstoppelse og viste sig at have megacolon. Denne patient syntes således at repræsentere et mellemstadium mellem den fuldblæste Hirschsprung sygdom-mental retardationssyndrom og Hirschsprung sygdom-mental retardationssyndrom uden Hirschsprung sygdom.

Amiel et al. (2001) fandt storskala 1B-sletninger eller trunkerende mutationer hos 8 ud af 19 patienter med Hirschsprung sygdom og mental retardation. De fandt hyppige træk såsom hypospadier og agenese af corpus callosum. En af patienterne med en deletionsmutation var tidligere blevet rapporteret af Tanaka et al. (1993) at have Goldberg-Shprintsen syndrom. Amiel et al. (2001) erklærede, at 2 andre patienter rapporterede at have Goldberg-Shprintsen syndrom (Hurst et al., 1988, patient 3; Ohnuma et al., 1997) havde sandsynligvis et syndrom.

Ohnuma et al. (1997) beskrev en japansk dreng, der blev bemærket i den nyfødte periode at have hypotoni og dårlig sugning. Nødkolostomi blev udført i en alder af 6 dage på grund af alvorlig forstoppelse, abdominal distention og medfødt megacolon. Histologiske fund af en rektal biopsi viste aganglionose af submukosal pleksus og bekræftet kort segment Hirschsprung sygdom. Patienten blev henvist i en alder af 15 måneder på grund af epilepsi. Han havde sparsomt hår i hovedbunden, en skrånende pande, sparsomme øjenbryn, telecanthus, bred næsebro, store ører og spids hage, ventrikulær septumdefekt, hypospadier med bifid pungen, kutan syndactyly mellem den anden og tredje fingre og fødder med vippebund. En hjerne-CT afslørede fremtrædende sulci og dilatation af ventrikler, hvilket indikerer hjerneatrofi eller hypoplasi. Hjerne-MR viste tab af parenkymalt volumen, især af det hvide stof, tyndt og hypoplastisk corpus callosum med fraværende talerstol, genu og konfiguration. Den forreste kommission var fraværende.

Jørgen et al. (2002) analyserede genet 1B i 5 patienter, hvoraf 3 havde Hirschsprung sygdomssyndrom, 2 med og 1 uden ansigtsfænotypen beskrevet af et al. (1998), og hvoraf 2 havde den særskilte ansigtsgestalt uden Hirschsprung sygdom. Et al. (2002) udelukkede store sletninger hos alle 5 patienter og fandt trunkerende 1B-mutationer (605802.0007-605802.0010) hos alle 4 patienter med den karakteristiske ansigtsfænotype, men ikke hos patienten med syndromisk Hirschsprung-sygdom uden det tydelige ansigtsudseende. Et al. (2002) foreslog at kalde den kliniske enhed af dette særskilte ansigtsudseende, mental retardation og variable MCAs ‘syndrom.’

et al. (2003) præsenterede kliniske data og mutationsanalyser fra en serie på 23 patienter med Hirschsprung sygdom-mental retardationssyndrom, hvoraf 21 havde påvist mutationer eller sletninger af 15 tidligere var upublicerede. To patienter med de typiske træk (1 med og 1 uden HSCR) havde ikke påviselige abnormiteter af 1B. (2003) understregede, at dette syndrom kan genkendes af ansigtsfænotypen i fravær af enten HSCR eller andre medfødte anomalier, og at det skal overvejes i den differentielle diagnose af dysmorfisme med svær mental retardering og tilstedeværelse eller fravær af epilepsi. De leverede adskillige fotografier, der illustrerer ansigtsdysmorfismens ændringer med alderen. Små børn har en tendens til at have et smilende udtryk med åben mund med et opløftet ansigt. Øjenbrynene er vandrette og kileformede (medialt brede) og vidt adskilte. I senere barndom forlænger næsespidsen og deprimerer, overhængende Filtrum. Den øverste halvdel af nasalprofilen bliver konveks og har tendens til at producere en akvilinprofil. Hagen forlænges, og prognathismen udvikler sig.

Jørgen et al. (2003) erklærede, at ud over svær mental retardering, genkendelig ansigtsgestalt, præ – eller postnatal mikrocefali og postnatal vækstretardering inkluderer træk ved Klippat-Vilson-syndrom anfald (82%) og misdannelser såsom HSCR (67,6%), medfødte hjertefejl (47%) og agenese af corpus callosum (35%). Fordi HSCR forekommer i kun ca.to tredjedele af patienter med Hscr syndrom, og patienter med og uden HSCR kan genkendes af andre funktioner, især deres særskilte facial gestalt. (2003) var en mere passende betegnelse. Sletningsstørrelser og breakpoints hos disse patienter varierer meget fra 300 kb til mindst 11 Mb, hvilket udelukker et ægte mikrodeletionssyndrom. Forældrenes oprindelse var blevet bestemt hos 4 patienter og var i alt faderlig. Patienter med sletninger lignede meget dem med trunkerende mutationer. Der var ingen sammenhæng mellem fænotypen og størrelsen af deletion op til 5 Mb; imidlertid havde 1 patient med en større deletion på cirka 11 Mb tidlige anfald med et dødeligt forløb og hypoplasi af de store tæer som yderligere funktioner. Et al. (2003) beskrev 4 patienter med Hscr-syndrom; i 2 blev diagnosen stillet på grund af HSCR og tilknyttede træk, og i den anden 2 på grund af mental retardation forbundet med den særskilte ansigtsgestalt i fravær af hscr.

Adam et al. (2006) præsenterede detaljerede kliniske træk hos 12 patienter med Moviat-Vilson syndrom. Alle havde et karakteristisk ansigtstræk ved en fremtrædende næsespids med columella, der strakte sig under ala nasi. Andre almindelige ansigtstræk omfattede cupped ører med kødfulde, opadvendte lobulaer, dybtliggende øjne, hypertelorisme, medialt blussede og brede øjenbryn og spids hage. Adam et al. (2006) bemærkede også, at patienter havde forkert placering af tænderne og forsinket tandudbrud, tilbagevendende otitis media, postnatal vækstmangel i både højde og vægt, tilbehørsnippler, lange, tilspidsede fingre, alvorligt nedsat eller fraværende tale, Glad opførsel og lungearterie-og ventilanomalier. Kun 6 af de 12 patienter havde Hirschsprung sygdom, hvilket tyder på, at det ikke er nødvendigt for diagnosen.

Strenge et al. (2007) rapporterede en pige med klivat-Vilson syndrom, bekræftet ved genetisk analyse, der havde flere medfødte kardiovaskulære anomalier, herunder patent ductus arteriosus, ventrikulær septumdefekt, coarctation af aorta og en lungearterieslynge. Hun havde også subglottisk stenose og distal tracheal stenose. Selvom hun havde forstoppelse, havde hun ikke Hirschsprung sygdom, som forfatterne bemærkede ikke var påkrævet til diagnose. Andre større kliniske træk omfattede mikrocefali, mental retardering, talehæmning, epilepsi og karakteristisk ansigtsfænotype med hypertelorisme, nedadgående palpebrale sprækker, brede øjenbryn, lateral sparseness, fremtrædende næsespids, spids hage, ører med opadvendte lobuler og en højbuet gane.

Cecconi et al. (2008) rapporterede 2 søstre med Moviat-Vilson syndrom bekræftet ved genetisk analyse. Begge viste agenese af corpus callosum ved prænatal screening ved omkring 20 ugers drægtighed. Den ene pige havde normale hjertefunktioner, mens den anden havde en kompleks hjertemisdannelse med aortakarktation og valvulær stenose, lungeventilstenose og flere septumdefekter. Da ingen af forældrene blev påvirket, forfatterne postulerede kimlinjens somatiske mosaicisme.

Garavelli et al. (2009) undersøgte 19 italienske patienter med syndrom, herunder 6 tidligere rapporterede patienter (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Jørgen et al., 2005), som alle havde den typiske ansigtsgestalt. Garavelli et al. (2009) leverede fotografier, der demonstrerede ændringer i de karakteristiske ansigter med alderen. Hos ældre børn syntes ansigtet mere langstrakt med en fremtrædende kæbe; øjenbrynene havde tendens til at blive tungere, brede og vandrette, normalt opdelt af en midterste langsgående linje og et element af sparseness. Næsespidsen blev forlænget og blev mere deprimeret, og columella var fremtrædende, hvilket gav anledning til udseendet af et kort Filtrum, og nasalprofilen blev mere konveks. Hos unge og voksne overhungede næsespidsen filtrummet, ansigtet havde tendens til at forlænges med prognathisme, og en lang, spids eller ‘mejselformet’ hage kunne observeres. De opløftede øreflipper ændrede sig ikke meget over tid, bortset fra at den centrale depression blev mindre bemærkelsesværdig. Garavelli et al. (2009) gennemgik også de offentliggjorte kliniske fund hos SLÅPATIENTER med SEB2-mutationer.

Cordelli et al. (2013) udførte en retrospektiv undersøgelse af anfaldsfænotypen hos 22 italienske patienter med genetisk bekræftede klipper. Patienterne varierede i alderen fra 2 til 22 år. Gennemsnitsalderen ved anfaldsdebut var 14,5 måneder (interval 1-108 måneder), og alle patienter, der oprindeligt fik et fokalt anfald, ofte forbundet med feber, manifesterede sig variabelt som hypomotorisk, versiv eller fokal klonisk. Denne type blev efterfulgt af en høj forekomst af atypiske fraværsbeslag senere i barndommen. Fokale anfald var hyppigere under døsighed eller søvn. Ved anfald var EEG normalt eller udviste kun en mild opbremsning af baggrundsaktiviteten. Imidlertid viste de fleste patienter senere spike-og bølgeudladninger, overvejende frontale, som undertiden var kontinuerlige under søvn. Anfaldene var vanskelige at kontrollere med medicin; kun 9 patienter opnåede remission med flere lægemidler.

Bourchany et al. (2015) rapporterede 4 ikke-relaterede patienter med m2-syndrom og mutationer i SEB2-genet, som alle udviste øjenmisdannelser. Okulære anomalier omfattede mikroftalmi, mikrocornea, uregelmæssig grænse for pupil, corectopia, fokal irisatrofi, goniodysgenese, iris og retinal coloboma, atrofi eller fravær af synsnerven, hyphema og dybe brydningsproblemer, undertiden forbundet med alvorligt nedsat syn. Alle misdannelser i øjet var asymmetriske og ofte ensidige, og alle øjesegmenter var involveret. Forfatterne bemærkede, at der sjældent blev rapporteret om øjenabnormiteter hos klipper, og undersøgte placeringen af SEB2-mutationer hos 12 SLÅPATIENTER med okulære misdannelser, men skelnede ikke nogen genotype/fænotype-korrelationer. De bemærkede også, at SIB ‘ erne beskrevet af McGaughran et al. (2005) udviste intrafamilial variabilitet, hvor 1 sib havde en aplastisk optisk nerve med central chorioretinal coloboma i venstre øje, og den anden sib havde ingen øjenmisdannelser.

neuropsykologiske funktioner

Evans et al. (2012) evalueret adfærd hos 61 KLIPPATIENTER ved hjælp af en tjekliste udfyldt af forældre eller plejere. Dataene blev sammenlignet med dem fra 122 personer med intellektuel handicap (ID) fra andre årsager. Patienter med klipper havde en tendens til at have signifikant øget oral adfærd, såsom at tygge eller spise ikke-madvarer og tandslibning, øget hyppighed af gentagen adfærd, underreaktivitet over for smerte, og glad eller opstemt humør sammenlignet med dem med andre ID-årsager. Patienter med klipper var signifikant mindre tilbøjelige til at virke deprimerede, græde let, ikke vise kærlighed eller forblive alene sammenlignet med dem med andre ID-årsager. Den samlede klipper adfærdsmæssige fænotype var tegn på en glad påvirkning og omgængelig opførsel. Imidlertid viste dem med klipper lignende høje niveauer af adfærdsproblemer som dem med ID fra andre årsager, hvor over 30% viste klinisk signifikante niveauer af adfærdsmæssige eller følelsesmæssige forstyrrelser såsom forstyrrende adfærd, kommunikationsforstyrrelser og angst. Det var ikke muligt at fastslå ik-niveauer.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) gennemgik hjernens MR ‘ er af 54 patienter med en påvist SEB2-defekt, sammenlignede dem med funktioner identificeret i en grundig gennemgang af offentliggjorte tilfælde og evaluerede genotype-fænotype-korrelationer. Seksoghalvfems procent af patienterne havde unormale MR-resultater. De mest almindelige træk var anomalier i corpus callosum (79,6% af tilfældene), hippocampale abnormiteter (77,8%), forstørrelse af cerebrale ventrikler (68,5%) og abnormiteter i hvidt stof (reduktion af tykkelse 40,7%, lokaliserede signalændringer 22,2%). Andre konsistente fund var store basalganglier og kortikale og cerebellare misdannelser. De fleste funktioner var underrepræsenteret i litteraturen. Litteraturgennemgangen omfattede 56 tilfælde, hvor MR var blevet udført og evalueret detaljeret.

de fleste patienter har de novo heterosygøse mutationer i SEB2-genet (sammendrag af Ghoumid et al., 2013). Imidlertid er der rapporteret sjældne berørte SIB ‘ er, hvilket tyder på kimlinjens somatiske mosaicisme hos 1 af forældrene (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) rapporterede 2 søstre med Moviat-Vilson syndrom bekræftet ved genetisk analyse. Da ingen af forældrene blev påvirket, forfatterne postulerede kimlinjens somatiske mosaicisme. Herunder tidligere rapporter, Cecconi et al. (2008) estimerede, at tilbagefaldshastigheden for Klipssyndrom kunne være så høj som 2,3% (4 af 175; interval, 0,6-5,7%).

prævalensen af Klippesyndrom anslås til at være 1 pr.50.000-70.000 levendefødte (sammendrag af Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) rapporterede 2 ikke-relaterede patienter med cytogenetiske abnormiteter, hvilket resulterede i forstyrrelse af SEB2-genet. En patient havde en interstitiel 0,6 Mb-deletion ved kromosom 2k22 inklusive hele SEB2-genet, der blev påvist ved array-komparativ genomisk hybridisering (CGH) i en alder af 13 år efter konventionel cytogenetisk analyse rapporterede en normal karyotype. Den anden patient havde en kompleks afbalanceret kromosomal omlejring, t (2;12;18)(22.kvartal, 3;12.kvartal, 22. kvartal, 21. kvartal.33), påvist ved cytogenetik tidligt i barndommen. 2k22 breakpoint blev senere fundet at være i intron 2 af SEB2 genet, da patienten var omkring 19 år gammel. De andre breakpoints i denne patient var ikke kendt for at forstyrre nogen gener. Engenheiro et al. (2008) bemærkede, at begge patienter kun blev korrekt diagnosticeret med MVD-syndrom, efter at de første cytogenetiske fund blev undersøgt yderligere, hvilket antyder, at syndromet kan være underdiagnosticeret.

hos 4 ud af 5 patienter med Hirschsprung-sygdom forbundet med mikrocefali, mental retardering, epilepsi og karakteristiske ansigtsegenskaber ved Klivat-Vilson-syndrom, Våamatsu et al. (2001) identificerede patogene ændringer i SEB2-genet, herunder 1 deletion og 3 mutationer (se f.eks. 605802.0001-606802.0003). Der blev ikke identificeret nogen mutation i SEB2 hos den femte patient. Alle mutationerne opstod de novo.

hos 3 patienter, der oprindeligt blev beskrevet af Moviat et al. (1998), Thomas et al. (2001) identificerede mutationer i SEB2-genet (se f.eks. 605802.0004).

Horn et al. (2004) rapporterede 2 ikke-relaterede patienter med Hscr-syndrom diagnosticeret på baggrund af de karakteristiske ansigtstræk; ingen af patienterne havde HSCR. Begge viste sig at have deletioner i GFH1B genet, hvilket bekræfter diagnosen.

Ishihara et al. (2004) identificerede 5 nye nonsens-og frameshift-mutationer i GFHH1B-genet hos patienter med syndrom og karakteriserede de kliniske træk og molekylære grundlag for i alt 27 tilfælde med mutationer eller sletninger i GFH1B. To nye træk, pulmonal arterie slynge og vaginal septum, blev observeret hos 2 patienter, 1 med henholdsvis en frameshift og 1 med en nonsensmutation. Gentagne opkastningsangreb blev set hos 5 patienter; forfatterne foreslog, at angrebene muligvis var relateret til epilepsi, da de blev kontrolleret af antikonvulsiva hos 1 patient. To af deres patienter med store sletninger (10, 42 Mb og 8, 83 Mb) havde signifikant forsinket den psykomotoriske udvikling, og 1 af dem havde også en ganespalte og kompliceret hjertesygdom, funktioner, der ikke tidligere er rapporteret hos patienter med Moviat-Vilson syndrom.

McGaughran et al. (2005) beskrev en søster og bror med fænotypisk syndrom, hvor de identificerede en 1-BP-deletion i 1B-genet (605802.0013). Mutationen blev ikke fundet i de upåvirkede forældres lymfocytafledte DNA, hvilket antyder kimlinjemosaicisme i sibs. McGaughran et al. (2005) erklærede, at dette var den første rapport om en SIB-gentagelse af det.

Jørgen et al. (2006) rapporterede en 5-årig dreng med ansigtsegenskaber af Moviat-Vilson syndrom, men som udviste en usædvanlig mild fænotype, og i hvem de identificerede heterosygositet for en splejsningsstedsmutation i 1B-genet (605802.0014). Patienten havde medialt udvidede brede øjenbryn, hypertelorisme, spids næse og hage og fremtrædende, mildt opløftede øreflipper, men den samlede ansigtsgestalt var mindre slående end hos de fleste KLIPPATIENTER. Hans psykomotoriske udvikling var meget bedre end forventet for klassiske klipper; efter alder 4 talte han i fulde sætninger og havde sfinkterkontrol. Bortset fra øget disposition for anfald på EEG og kropsmålinger ved 3.centilen havde han ingen andre anomalier, der ofte blev observeret i klipper, såsom agenese eller hypoplasi i corpus callosum, medfødte hjertefejl, urogenitale anomalier, Hirschsprung sygdom eller forstoppelse.

Heinrit et al. (2006) beskrev en 2,5-årig dreng med en de novo heterosygøs missense-mutation i 1B-genet (605802.0015), der havde den overordnede ansigtsfænotype af Movat-Vilson-syndrom, men med spaltet læbe og gane og mangler de karakteristiske øjenbryn. Patienten havde også brachytelephalangy,som forfatterne sagde aldrig var blevet beskrevet før i

Dastot-Le Moal et al. (2007) erklærede, at mere end 110 forskellige mutationer i SEB2-genet var blevet beskrevet. 41% af de kendte punktuelle mutationer og er hovedsageligt lokaliseret i ekson 8. Der er ikke observeret nogen åbenlyse genotype-fænotype-korrelationer.

de Pontual et al. (2006) genotypebestemmelse af RET (164761) locus hos 30 patienter, som var kendt for at have mutationer i genet 1B; der blev ikke observeret signifikante forskelle i SNP-fordelingen af den ikke-syndromiske hscr-prædisponerende RET-haplotype (ata) mellem SLÅPATIENTER med og uden HSCR. De Pontual et al. (2006) konkluderede, at der er både RET-afhængige og RET-uafhængige hscr-tilfælde og foreslog, at mindst 1 yderligere modifikatorgen skal være involveret.

størstedelen af SEB2-mutationer identificeret hos patienter med HS-syndrom fører til haploinsufficiens gennem for tidlig afslutning eller store genslettelser. Hos 3 ikke-relaterede patienter med en mild form for klipper, Ghoumid et al. (2013) identificerede 3 forskellige heterogene missense-mutationer i SEB2-genet (se f.eks. S1071P, 605802.0016 og H1045R, 605802.0017). Alle 3 mutationer forekom i det konserverede C-terminale fingerklyngedomæne. In vitro funktionelle ekspressionsundersøgelser viste, at disse 3 mutante proteiner mistede evnen til at binde til E-cadherin (CDH1; 192090) promotor og til at undertrykke transkription af dette målgen, i overensstemmelse med et tab af funktion og uden en dominerende-negativ effekt. Disse mutante mRNA ‘ er viste imidlertid signifikant fænotypisk redning af morpolino knockout-sebrafiskembryoner: komplet redning med S1071P (84%) og delvis redning med H1045R (55%), hvilket indikerer, at de er hypomorfe alleler; vildtype mRNA viste 81% redning. Patienterne havde mild ansigtsgestalt af klipper og moderat intellektuel handicap, men ingen mikrocefali, hjertefejl eller HSCR. Den variable embryonale redning korrelerede med sværhedsgraden af patienternes fænotype.