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mowat-Wilson syndrome(MOWS)は染色体2q22上のZEB2遺伝子(605802)のde novoヘテロ接合変異によって引き起こされるため、このエントリでは番号記号(#)が使
説明
Mowat-Wilson症候群（MOWS）は常染色体優性複合体発達障害です; 精神遅滞、遅れたモーター開発、癲癇およびcephalic、心臓、および迷走神経のレベルでneurocristopathiesの示唆する臨床的に異質な特徴の広いスペクトルと現在の機能nullの突然変異 Ｍｏｗａｔ−Ｗｉｌｓｏｎ症候群は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ−Ｓｈｐｒｉｎｔｚｅｎ症候群（６ ０ ９ ４ ６ ０）と共通する多くの臨床的特徴を有するが、２つの障害は遺伝的に異なる（ｍｏｗａｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003). Goldberg-Shprintzen症候群は、染色体10q上のKIFBP遺伝子（609367）の変異によって引き起こされる。
臨床的特徴
Mowat et al. (1998)は、精神遅滞、小頭症、および低身長に関連して特徴的な顔の表現型を持つ6つの無関係な子供を説明しました。 新生児期にＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病を呈した子供のうち四人は，便秘の年後にＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病と診断された。 4人の患者の一つは、染色体2del（2）（q21q23）の間質欠失を有していた。 すべての患者はMowatらによって記載されている。 (1998)は、2q22-q23に位置するHSCRの遺伝子座を含む連続遺伝子症候群または支配的な単一遺伝子障害を示唆する単離された症例であった。
ヒルシュスプルング病の200例以上のうち、若松ら。 (2001)は、5人の患者が小頭症、精神遅滞、てんかん、および特徴的な顔の特徴に関連するヒルシュスプルング病を提示したことを発見した。 これらの5人の患者はすべて孤立した症例であり、そのうち3人は動脈管開存および/または心室中隔欠損を含む先天性心疾患を合併していた。 すべての患者は正常な出生体重を有していた;小頭症、高テロリズム、収束性斜視、および広い鼻橋は、以前にMowatらによって報告されたものと同様の顔の特徴 (1998). 難聴，色素沈着欠損，虹彩コロボーマ，眼瞼下垂，口蓋裂は認められなかった。 患者１はまた、ｔ（２；１ ３）（ｑ２ ２；ｑ２ ２）転座を有していた。
山田他 （２ ０ ０ １）は、Ｈｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病が、以前に報告された突然変異陽性患者と同様の特徴を有するＺＦＨＸ１ｂ遺伝子に変異を有する６人の患者には存在しないことを示した（例えば、, 605802.0002). すべての突然変異はde novoであり、1つの対立遺伝子で発生した。 特徴の広いスペクトルは、頭、心臓、および迷走神経レベルでの神経組織病を示唆した。
米田他 (2002)は48歳の女性を報告しました,nonconsanguineous親から生まれました,遅い幼児発症の精神遅滞を持っていたし、成人期にメガコロンを開発しました. 患者はヒルシュスプルング病-精神遅滞症候群の典型的な臨床的特徴を有していなかったが、ZFHX1b遺伝子のエクソン3（605802.0011）で同定された欠失。 彼女は子供の頃に精神遅滞を持っていることが指摘されたが、小学校で完全な教育を受けた。 彼女は時々便秘を持っていたが、彼女は重度の便秘を提示し、メガコロンを持っていることが判明したとき、48歳まで薬を必要としませんでした。 この患者は，本格的なＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病-精神遅滞症候群とＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病を伴わないＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病-精神遅滞症候群の中間段階を表すと思われた。
アミエル他 (2001)は、ヒルシュスプルング病および精神遅滞を有する8人の19人の患者において、大規模なZFHX1B欠失または切り捨て変異を発見した。 脳梁の下垂体や無形成などの頻繁な特徴を認めた。 欠失変異を有する患者の一つは、以前に田中らによって報告されていた。 （１ ９ ９ ３）Ｇｏｌｄｂｅｒｇ−Ｓｈｐｒｉｎｔｚｅｎ症候群を有する。 アミエル他 (2001)は、他の2人の患者がGoldberg-Shprintzen症候群を有すると報告していることを述べた(Hurst et al. 1988年、患者の3;大沼et al.,1997)最も可能性の高いMowat-ウィルソン症候群を持っていた.
大沼他 (1997)は、新生児期に低血圧と貧しい吸引を持っていることが指摘された日本人の少年を説明しました。 重度の便秘、腹部膨満、先天性巨大結腸のために6日の年齢で緊急人工こう門造設を行った。 直腸生検の組織学的所見では粘膜下神経叢の無節症を認め，ショートセグメントＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病を確認した。 患者はてんかんのために15ヶ月の年齢で紹介された。 まばらな頭皮毛，傾斜した額，まばらな眉毛，テレカントス，広い鼻橋，大きな耳，とがった顎，心室中隔欠損，二分性陰嚢を伴う尿道下裂，第二指と第三指の間の皮膚syndactyly，およびロッカー底足を有していた。 脳ＣＴでは脳室の顕著な溝と拡張を認め，脳萎縮または形成不全を示唆した。 脳ＭＲＩでは実質容積の喪失，特に白質，薄く低形成性脳梁の喪失を認めた。 前交連は不在であった。
Zweier et al. (2002)は、5人の患者におけるZFHX1B遺伝子を分析し、そのうち3人はHirschsprung病症候群を有し、2人はmowatらによって記載された顔の表現型を有し、1人はmowatらによって記載された顔の表現型を有していた。 (1998)、および2人はHirschsprung病のない明確な顔面ゲシュタルトを持っていた。 Zweier et al. (2002)すべての5人の患者で大きな欠失を除外し、特徴的な顔の表現型を持つすべての4人の患者でzfhx1B変異（605802.0007-605802.0010）を切り捨てているが、明確な顔の外観のない症候群ヒルシュスプルング病の患者ではないことを発見した。 Zweier et al. (2002)は、この明確な顔面外観、精神遅滞、および可変MCAsの臨床的実体を「Mowat-Wilson症候群」と呼ぶことを提案した。’
Wilson et al. (2003)は、ヒルシュスプルング病-精神遅滞症候群を有する23人の患者の一連の臨床データおよび変異解析を提示し、そのうち21人はZFHX1B変異または欠失を証明し、15人は以前に未発表であった。 典型的な特徴を有する二つの患者（1と1HSCRなし）は、ZFHX1Bの検出可能な異常を持っていませんでした。Wilson et al. (2003)は、この症候群は、HSCRまたは他の先天性異常のいずれかが存在しない場合に顔面表現型によって認識され、重度の精神遅滞およびてんかんの有無を伴う異形性の鑑別診断において考慮する必要があることを強調した。 彼らは、年齢とともに顔の異形の変化を示す多数の写真を提供しました。 幼い子供たちは、隆起した顔をした口の開いた笑顔の表情をする傾向があります。 眉毛は水平でくさび形（内側に広い）であり、広く分離されている。 後の小児期には、鼻の先端が長くなり、圧迫され、舌骨が突出する。 鼻プロファイルの上半分は凸状になり、水線プロファイルを生成する傾向がある。 顎は長くなり、予後は発達する。
Zweier et al. (2003)は、重度の精神遅滞、認識可能な顔面ゲシュタルト、出生前または出生後の小頭症、および出生後の成長遅延に加えて、Mowat-Wilson症候群の特徴には、発作（82％）およびHSCR（67.6％）、先天性心不全（47％）、脳梁の無形成（35％）などの奇形が含まれると述べた。 HSCRはMowat-Wilson症候群の患者の約3分の2にのみ発生し、HSCRの有無にかかわらず患者は他の特徴、特にそれらの別個の顔面ゲシュタルトによって認識され (2003)は、より適切な指定としてMowat-Wilson症候群を支持した。 従ってこれらの患者の削除のサイズそして壊れ目は300kbから少なくとも11Mbに広く変わり、本当のmicrodeletionシンドロームを除外する。 親の起源は4人の患者で決定され、すべてで父方であった。 欠失を有する患者は、切断変異を有する患者と非常に類似していた。 表現型と5Mbまでの欠失の大きさとの間に相関はなかったが、1人の患者は約11Mbの大きな欠失を有する早期発作を有し、致命的な経過および足指の形成不全を追加の特徴として有していた。 Zweier et al. (2003)はMowat-Wilsonシンドロームの4人の患者を記述しました;2では診断はHSCRおよび準の特徴のためになされ、他の2ではHSCRの不在の明瞭な顔のゲシュタルトと関連した精神遅滞のためになされました。
(2006)は、Mowat-Wilson症候群を有する12人の患者の詳細な臨床的特徴を提示した。 いずれも鼻孔の下にコロンベラが伸びている顕著な鼻先の特徴的な顔の特徴を有していた。 他の一般的な顔の特徴は、肉質の、上向きの小葉、深いセットの目、hypertelorism、内側にフレアと広い眉毛、および尖った顎を持つカップ状の耳が含まれていました。 Adam et al. (2006)はまた、患者が歯の奇形および歯の噴火の遅延、再発性中耳炎、身長および体重の両方における出生後の成長欠乏症、付属の乳首、長い、先細りの指、重度の障害または不在のスピーチ、幸せな態度、および肺動脈および弁の異常を有していたことを指摘した。 6人の患者のうち12人だけがHirschsprung病を有しており、診断に必要ではないことを示唆している。
(2007)は、遺伝子解析によって確認されたMowat-Wilson症候群の少女を報告し、動脈管開存、心室中隔欠損、大動脈の凝固、および肺動脈スリングを含む複数の先天性心血管異常を有していた。 声門下狭窄と遠位気管狭窄も認めた。 彼女は便秘を持っていたが、彼女はHirschsprung病を持っていなかったが、著者らは診断に必要ではないと指摘した。 他の主要な臨床的特徴としては、小頭症、精神遅滞、言語障害、てんかん、および高テロリズムを伴う特徴的な顔面表現型、眼瞼裂、広い眉毛、側方のsparseness、顕著な鼻の先端、尖った顎、上向きの小葉を有する耳、および高いアーチ型の口蓋が含まれていた。
(2008)は、遺伝子解析によって確認されたMowat-Wilson症候群を有する2人の姉妹を報告した。 どちらも妊娠約20週の出生前スクリーニングで脳梁の無形成を示した。 一つの女の子は正常な心臓の特徴を持っていたが、他の人は大動脈coarctationと弁狭窄、肺弁狭窄、および複数の中隔欠損を伴う複雑な心臓奇形を持っていた。 どちらの親も影響を受けなかったため、著者らは生殖細胞体性モザイク主義を仮定した。
Garavelli et al. (2009)は、以前に報告された6人の患者を含む、Mowat-Wilson症候群を有する19人のイタリア人患者を研究した(Garavelli et al. 2003年;Cerruti Mainardi et al. ら，２ ０ ０ ４；Ｓｉｌｅｎｇｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ４；Ｚｗｅｉｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．,2005),誰のすべては、典型的な顔のゲシュタルトを持っていました. Garavelliら。 (2009)は、年齢とともに特徴的な顔の変化を示す写真を提供しました。 年長の子供では、顔はより細長く、顕著な顎を持つように見えた;眉毛はより重く、広く、水平になる傾向があり、通常は中央の縦線と希薄さの要素によって細分された。 鼻先が長くなり，より落ち込んでおり，柱頭が顕著であり，短いフィルトラムの出現を生じ，鼻プロファイルはより凸状になった。 青年および成人では、鼻の先端が濾液を張り出し、顔は予後不良で長くなる傾向があり、長い、尖ったまたは”チゼル状の”顎が観察される可能性がある。 隆起した耳たぶは，中央うつ病があまり顕著にならないことを除いて，時間の経過とともにあまり変化しなかった。 Garavelliら。 (2009)はまた、ZEB2変異を有するMOWS患者における公開された臨床所見をレビューした。
Cordelli et al. (2013)は、遺伝的に確認されたMOWSを有する22人のイタリア人患者の発作表現型のレトロスペクティブ研究を行った。 患者は2歳から22歳の範囲であった。 発作発症時の平均年齢は14.5ヶ月（範囲、1-108ヶ月）であり、すべての患者は、多くの場合、発熱に関連付けられている焦点発作を最初に提示し、低運動、versive、または このタイプは、小児期の後半に非定型不在発作の高い有病率が続いた。 焦点発作は眠気または睡眠中により頻繁であった。 発作の発症時，ＥＥＧは正常であったか，または背景活性の軽度の減速のみを示した。 しかし、ほとんどの患者は後にスパイクと波の放電を示し、主に正面で、睡眠中に時々連続していた。 発作は投薬で制御することが困難であり、9人の患者のみが複数の投薬で寛解を達成した。
(2015)は、Mowat-Wilson症候群とZEB2遺伝子の変異を有する4人の無関係な患者を報告し、それらはすべて眼の奇形を示した。 眼の異常には，小眼球症，小角膜症，瞳孔の不規則な境界，corectopia，焦点虹彩萎縮，goniodysgenesis，虹彩および網膜コロボーマ，視神経の萎縮または欠如，hyphema，および深い屈折障害が含まれ，時には重度の視力低下に関連していた。 すべての眼の奇形は非対称であり、しばしば片側であり、すべての眼のセグメントが関与していた。 MOWSでは眼の異常がほとんど報告されていないことに注目して、mows患者12人のzeb2変異の位置を研究したが、遺伝子型/表現型の相関は認められなかった。 彼らはまた、McGaughranらによって記述されたsibsにも留意した。 (2005)は、左眼の中心脈絡網膜コロボーマを有する再生不良性視神経を有する1つのsibと、眼の奇形を有さない他のsibと、家族内変動を示した。
神経心理学的特徴
Evans et al. (2012)親または介護者によって記入されたチェックリストを使用して61MOWS患者の行動を評価した。 データは、他の原因からの知的障害（ID）を持つ122人の個人からのものと比較されました。 ＭＯＷ患者は，他のＩＤ原因と比較して，咀嚼または非食品および歯の研削などの口腔行動を有意に増加させる傾向があり，反復行動の増加率，痛みに対する反応性が低く，幸せまたは高揚気分が有意に増加する傾向があった。 MOWSの患者は、他のID原因と比較して、うつ病、泣きやすい、愛情を示さない、または単独で残る可能性が有意に低かった。 全体的なMOWS行動表現型は、幸せな影響と社交的な態度を示唆していた。 しかし、MOWSを有するものは、他の原因からのIDを有するものと同様に高いレベルの行動上の問題を示し、30％以上は、破壊的行動、コミュニケーション障害、不安などの行動または感情的障害の臨床的に有意なレベルを示している。 IQレベルを確認することはできませんでした。
神経イメージング
Garavelli et al. (2017)は、証明されたZEB2欠損を有する54人のMowat-Wilson患者の脳Mriをレビューし、公開された症例の徹底的なレビューで同定された特徴と比較し、遺伝子型-表現型相関を評価した。 患者の九十から六パーセントは異常なMRI結果を有していた。 最も一般的な特徴は、脳梁の異常（症例の79.6％）、海馬の異常（77.8％）、脳室の拡大（68.5％）、白質の異常（厚さの減少40.7％、局所的な信号変化22.2％）であった。 他の一貫した所見は、大きな大脳基底核および皮質および小脳奇形であった。 ほとんどの特徴は文献で過小評価されていた。 文献レビューには、MRIが行われ、詳細に評価された56例が含まれていた。
遺伝
Mowat-Wilson症候群のほとんどの患者は、ZEB2遺伝子にde novoヘテロ接合変異を有する（Ghoumid et al., 2013). しかし、まれな影響を受けたシブが報告されており、親の1つにおける生殖系列体細胞モザイク症を示唆している（McGaughran et al. ら、２ ０ ０ ５；Ｃｅｃｃｏｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008).
(2008)は、遺伝子解析によって確認されたMowat-Wilson症候群を有する2人の姉妹を報告した。 どちらの親も影響を受けなかったため、著者らは生殖細胞体性モザイク主義を仮定した。 以前の報告を含めて、Cecconi et al. （2008）は、Mowat-Wilson症候群の再発率が2.3％と高くなる可能性があると推定した（175人中4人、範囲、0.6-5.7％）。
集団遺伝学
Mowat-Wilson症候群の有病率は、出生50,000〜70,000人あたり1人と推定されている(Ghoumid et al., 2013).
細胞遺伝学
Engenheiro et al. (2008)は、ZEB2遺伝子の破壊をもたらす細胞遺伝学的異常に関連するMowat-Wilson症候群を有する2人の無関係な患者を報告した。 ある患者は、従来の細胞遺伝学的分析が正常な核型を報告した後、13歳でアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）によって検出された全体のZEB2遺伝子を含む染色体2q22で間質性0.6Mbの欠失を有していた。 他の患者は、複雑なバランスのとれた染色体再配列、t（2;12;18）を有していた（q22.3;12q22;q21。33）、小児期の早期に細胞遺伝学によって検出された。 2q22ブレークポイントは、後で患者が約19歳であったときにzeb2遺伝子のイントロン2にあることが判明した。 この患者の他のブレークポイントは、任意の遺伝子を破壊することが知られていませんでした。 Engenheiroら。 (2008)は、最初の細胞遺伝学的所見がさらに調査された後、両方の患者がMowat-Wilson症候群と適切に診断されただけであり、症候群が診断されていない可能性があることを示唆していることを指摘した。
分子遺伝学
Mowat-Wilson症候群の小頭症、精神遅滞、てんかん、および特徴的な顔の特徴に関連するHirschsprung病患者4の5において、Wakamatsu et al. (2001)は、1つの欠失および3つの変異を含む、ZEB2遺伝子における病原性変化を同定した(例えば、605802.0001-606802.0003を参照)。 第五の患者のZEB2で変異は同定されなかった。 すべての突然変異はde novoで発生しました。
3人の患者において、Mowatらによって最初に記載された。 ら（１ ９ ９ ８）、Ｃａｃｈｅｕｘら（１ ９ ９ ８）。 (2001)ZEB2遺伝子の変異を同定した(例えば、605802.0004を参照)。
(2004)は、特徴的な顔の特徴に基づいて診断されたMowat-Wilson症候群を有する2人の無関係な患者を報告した。 両方ともZFHX1B遺伝子に欠失があることが判明し、診断を確認した。
石原ら (2004)は、Mowat-Wilson症候群の患者におけるZFHX1B遺伝子における5つの新規ナンセンスおよびフレームシフト変異を同定し、ZFHX1Bにおける変異または欠失を有する合計27例の臨床的特徴および分子基盤を特徴とした。 二つの新規な機能、肺動脈スリングと膣中隔は、それぞれ、フレームシフトと1とナンセンス変異と2人の患者で観察されました。 反復嘔吐発作は5人の患者で見られたが、著者らは、発作は1人の患者で抗けいれん薬によって制御されているため、てんかんに関連している可能性があることを示唆した。 大きな欠失を有する患者（10.42Mbおよび8.83Mb）のうちの1人は精神運動発達を有意に遅延させ、そのうちの1人は口蓋裂および複雑な心臓病を有していたが、Mowat-Wilson症候群の患者ではこれまで報告されていなかった。
McGaughran et al. (2005)は、表現型のMowat-Wilson症候群を有する姉妹および兄弟を記載し、その中で彼らはZFHX1B遺伝子の1-bp欠失を同定した(605802.0013)。 この変異は影響を受けていない親のリンパ球由来ＤＮＡには見られず，ｓｉｂｓにおける生殖系列モザイク症を示唆した。 McGaughran et al. (2005)は、これがMowat-Wilson症候群のsib再発の最初の報告であると述べた。
Zweier et al. (2006)は、Mowat-Wilson症候群の顔の特徴を持つ5歳の少年を報告したが、異常に軽度の表現型を示し、ZFHX1B遺伝子（605802.0014）のスプライス部位変異のヘテロ接合性を同定した。 患者は内側に広い眉毛、高テロリズム、尖った鼻と顎、および顕著な、軽度に隆起した耳たぶをフレアしていたが、全体的な顔のゲシュタルトは、ほとんどのMOWS患者のそれよりも印象的ではなかった。 彼の精神運動発達は古典的なMOWSの予想よりもはるかに優れていた;4歳までに彼は完全な文章で話し、括約筋のコントロールを持っていた。 脳波および第3センチでの身体測定における発作の傾向の増加を除いて、彼は脳梁の無形成または形成不全、先天性心不全、泌尿生殖器異常、Hirschsprung病、便秘などのMOWSで頻繁に観察される他の異常はなかった。
Heinritz et al. (2006)は、Mowat-Wilson症候群の全体的な顔の表現型を持っていたが、口唇と口蓋裂を持ち、特徴的な眉毛を欠いているZFHX1b遺伝子（605802.0015）におけるde novoヘテロ接合ミスセンス変異を持つ2.5歳の少年を記述した。 患者はまた、著者らはMowat-Wilson症候群でこれまでに記載されていなかったと述べた短毛頭症を有していた。
Dastot-Le Moal et al. (2007)は、ZEB2遺伝子の110以上の異なる変異が記載されていたと述べた。 ナンセンス変異は既知の時間的変異の約41％を占め、主にエクソン8に局在している。 明らかな遺伝子型-表現型相関は観察されていない。
De Pontual et al. (2006)ZFHX1B遺伝子に変異を有することが知られていたMowat-Wilson症候群を有する30人の患者におけるRET(164761)遺伝子型を決定した;非syndromic HSCR素因RETハプロタイプ(ATA)のSNP分布に有意差は、HSCRの有無にかかわらずmows患者の間で観察されなかった。 De Pontual et al. (2006)は、RET依存性およびRET非依存性の両方のHSCR症例があると結論づけ、少なくとも1つ以上の修飾遺伝子が関与しなければならないことを示唆した。
遺伝子型/表現型相関
Mowat-Wilson症候群の患者で同定されたZEB2変異の大部分は、早期終了または大きな遺伝子欠失を介してハプロイン不全につながる。 軽度の形態のMOWSを有する3人の無関係な患者では、Ghoumid et al. (2013)は、ZEB2遺伝子において3つの異なるヘテロ接合ミスセンス変異を同定した(例えば、S1071P,605802.0016およびH1045R,605802.0017を参照)。 すべての3つの変異は、保存されたC末端ジンクフィンガークラスタードメインで発生しました。 In vitroでの機能発現の研究は、これらの3つの変異タンパク質は、E-カドヘリン（CDH1;192090）プロモーターに結合し、機能の損失と支配的な負の効果なしで一貫して、こ しかし、これらの変異mrnaは、モルホリノノックアウトゼブラフィッシュ胚の有意な表現型救助を示した：S1071P（84％）とH1045R（55％）との完全な救助、彼らは低形対立遺伝子であることを示す、野生型mRNAは81％の救助を示した。 患者は軽度の顔面ゲシュタルトと中等度の知的障害を有したが，小頭症，心不全，ＨＳＣＲはなかった。 可変胚救助は、患者の表現型の重症度と相関していた。
