OMIM-Eintrag – # 235730 – MOWAT-WILSON-SYNDROM; MOWS

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das Mowat-Wilson-Syndrom (MOWS) durch eine heterozygote de novo-Mutation im ZEB2-Gen (605802) auf Chromosom 2q22 verursacht wird.

Das Mowat-Wilson-Syndrom (MOWS) ist eine autosomal dominante komplexe Entwicklungsstörung; personen mit funktionellen Nullmutationen weisen eine geistige Behinderung, eine verzögerte motorische Entwicklung, Epilepsie und ein breites Spektrum klinisch heterogener Merkmale auf, die auf Neurokristopathien auf Kopf-, Herz- und Vagusebene hindeuten. Das Mowat-Wilson-Syndrom hat viele klinische Merkmale gemeinsam mit dem Goldberg-Shprintzen-Syndrom (609460), aber die 2 Störungen sind genetisch verschieden (Mowat et al., 2003). Das Goldberg-Shprintzen-Syndrom wird durch eine Mutation im KIFBP-Gen (609367) auf Chromosom 10q verursacht.

Mowat et al. (1998) beschrieben 6 nicht verwandte Kinder mit einem ausgeprägten Gesichtsphänotyp in Verbindung mit geistiger Behinderung, Mikrozephalie und Kleinwüchsigkeit. Vier der Kinder mit Hirschsprung-Krankheit in der Neugeborenenperiode vorgestellt; ein fünftes Kind wurde mit Hirschsprung-Krankheit nach Jahren der Verstopfung diagnostiziert. Einer der 4 Patienten hatte eine interstitielle Deletion von Chromosom 2 del(2) (q21q23). Alle von Mowat et al. (1998) waren Einzelfälle, die auf ein zusammenhängendes Gensyndrom oder eine dominante Einzelgenstörung hindeuteten, an der ein Locus für HSCR bei 2q22-q23 beteiligt war.

Unter mehr als 200 Fällen der Hirschsprung-Krankheit haben Wakamatsu et al. (2001) fanden heraus, dass 5 Patienten mit Hirschsprung-Krankheit mit Mikrozephalie, geistiger Behinderung, Epilepsie und charakteristischen Gesichtszügen assoziiert waren. Diese 5 Patienten waren alle Einzelfälle, und 3 von ihnen wurden durch angeborene Herzfehler kompliziert, einschließlich Ductus arteriosus und / oder Ventrikelseptumdefekt. Alle Patienten hatten ein normales Geburtsgewicht; Mikrozephalie, Hypertelorismus, konvergenter Strabismus und breiter Nasenrücken wurden in allen Fällen beobachtet, wobei die Gesichtszüge denen ähnelten, die zuvor von Mowat et al. (1998). Taubheit, Pigmentdefekte, Iriskolobom, Ptosis und Gaumenspalte wurden nicht beobachtet. Patient 1 hatte auch eine t (2;13) (q22;q22) -Translokation.

Yamada et al. (2001) zeigten, dass die Hirschsprung-Krankheit bei 6 Patienten mit Mutationen im ZFHX1B-Gen fehlte, die ansonsten ähnliche Merkmale wie zuvor gemeldete mutationspositive Patienten aufwiesen (siehe z.B., 605802.0002). Alle Mutationen waren de novo und traten in 1 Allel auf. Das breite Spektrum an Merkmalen deutete auf Neurokristopathien auf Kopf-, Herz- und Vagusebene hin.

Yoneda et al. (2002) berichtete über eine 48-jährige Frau, die von nicht blutrünstigen Eltern geboren wurde und eine spät im Kindesalter einsetzende geistige Behinderung hatte und im Erwachsenenalter Megakolon entwickelte. Obwohl der Patient keine typischen klinischen Merkmale der Hirschsprung-Krankheit aufwies-mentales Retardierungssyndrom, eine Deletion, die im Exon 3 des ZFHX1B-Gens identifiziert wurde (605802.0011). Es wurde festgestellt, dass sie in ihrer Kindheit eine geistige Behinderung hatte, aber in der Grundschule eine vollständige Ausbildung erhielt. Sie hatte manchmal Verstopfung, benötigte aber erst im Alter von 48 Jahren Medikamente, als sie an schwerer Verstopfung litt und Megakolon hatte. Dieser Patient schien somit ein Zwischenstadium zwischen der ausgewachsenen Hirschsprung-Krankheit-mentales Retardierungssyndrom und Hirschsprung-Krankheit-mentales Retardierungssyndrom ohne Hirschsprung-Krankheit darzustellen.

Amiel et al. (2001) fanden bei 8 von 19 Patienten mit Hirschsprung-Krankheit und geistiger Behinderung großflächige ZFHX1B-Deletionen oder Verkürzungsmutationen. Sie fanden häufige Merkmale wie Hypospadie und Agenesie des Corpus callosum. Einer der Patienten mit einer Deletionsmutation war zuvor von Tanaka et al. (1993) Goldberg-Shprintzen-Syndrom zu haben. Amiel et al. (2001) gaben an, dass 2 andere Patienten ein Goldberg-Shprintzen-Syndrom hatten (Hurst et al., 1988, Patient 3; Ohnuma et al., 1997) hatte höchstwahrscheinlich das Mowat-Wilson-Syndrom.

Ohnuma et al. (1997) beschrieben einen japanischen Jungen, der während der Neugeborenenperiode Hypotonie und schlechtes Saugen hatte. Die Notfallkolostomie wurde im Alter von 6 Tagen wegen schwerer Verstopfung, Bauchdehnung und angeborenem Megakolon durchgeführt. Histologische Befunde einer rektalen Biopsie zeigten eine Aganglionose des submukösen Plexus und bestätigten die Hirschsprung-Krankheit des kurzen Segments. Der Patient wurde im Alter von 15 Monaten wegen Epilepsie überwiesen. Er hatte spärliche Kopfhaare, eine schräge Stirn, spärliche Augenbrauen, Telecanthus, breite Nasenbrücke, große Ohren, und spitzes Kinn, Ventrikelseptumdefekt, Hypospadie mit bifidem Hodensack, Hautsyndaktylie zwischen dem zweiten und dritten Finger, und Kipperfüße. Ein Gehirn-CT zeigte prominente Sulci und Dilatation der Ventrikel, was auf Hirnatrophie oder Hypoplasie hinweist. Die MRT des Gehirns zeigte einen Verlust des Parenchymvolumens, insbesondere der weißen Substanz, des dünnen und hypoplastischen Corpus callosum mit fehlendem Rostrum, Genu und Konfiguration. Die vordere Kommissur fehlte.

Zweier et al. (2002) analysierten das ZFHX1B-Gen bei 5 Patienten, von denen 3 Hirschsprung-Syndrom hatten, 2 mit und 1 ohne den von Mowat et al. (1998), und 2 von ihnen hatten die ausgeprägte Gesichtsgestalt ohne Hirschsprung-Krankheit. Zweier et al. (2002) schlossen große Deletionen bei allen 5 Patienten aus und fanden trunkierende ZFHX1B-Mutationen (605802.0007-605802.0010) bei allen 4 Patienten mit dem charakteristischen Gesichtsphänotyp, jedoch nicht bei Patienten mit syndromaler Hirschsprung-Krankheit ohne ausgeprägtes Gesichtsaussehen. Zweier et al. (2002) schlugen vor, die klinische Einheit dieses ausgeprägten Gesichtsausdrucks, der geistigen Behinderung und der variablen MCAs als Mowat-Wilson-Syndrom zu bezeichnen.‘

Wilson et al. (2003) präsentierten klinische Daten und Mutationsanalysen von einer Reihe von 23 Patienten mit Hirschsprung-Krankheit-Mental Retardation Syndrome, von denen 21 ZFHX1B-Mutationen oder Deletionen nachgewiesen hatten und 15 zuvor unveröffentlicht waren. Zwei Patienten mit den typischen Merkmalen (1 mit und 1 ohne HSCR) hatten keine nachweisbaren Anomalien von ZFHX1B. Wilson et al. (2003) betonte, dass dieses Syndrom durch den Gesichtsphänotyp in Abwesenheit von HSCR oder anderen angeborenen Anomalien erkannt werden kann und dass es bei der Differentialdiagnose von Dysmorphismus mit schwerer geistiger Behinderung und Vorhandensein oder Fehlen von Epilepsie berücksichtigt werden muss. Sie lieferten zahlreiche Fotos, die die Veränderungen des Gesichtsdysmorphismus mit dem Alter veranschaulichen. Kleine Kinder neigen dazu, einen lächelnden Ausdruck mit offenem Mund und einem erhobenen Gesicht zu haben. Die Augenbrauen sind horizontal und keilförmig (medial breit) und weit voneinander entfernt. In der späteren Kindheit verlängert und drückt sich die Nasenspitze und hängt das Philtrum über. Die obere Hälfte des Nasenprofils wird konvex und neigt dazu, ein Aquilin-Profil zu erzeugen. Das Kinn verlängert sich und Prognathie entwickelt sich.

Zweier et al. (2003) gaben an, dass zusätzlich zu schwerer geistiger Behinderung, erkennbarer Gesichtsgestalt, prä- oder postnataler Mikrozephalie und postnataler Wachstumsverzögerung Merkmale des Mowat-Wilson-Syndroms Krampfanfälle (82%) und Fehlbildungen wie HSCR (67,6%), angeborene Herzfehler (47%) und Agenese des Corpus callosum (35%). Weil HSCR nur bei ungefähr zwei Dritteln der Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom auftritt, und Patienten mit und ohne HSCR können an anderen Merkmalen erkannt werden, insbesondere an ihrer ausgeprägten Gesichtsgestalt, Zweier et al. (2003) unterstützten das Mowat-Wilson-Syndrom als geeignetere Bezeichnung. Deletionsgrößen und Haltepunkte bei diesen Patienten variieren stark von 300 kb bis mindestens 11 Mb, wodurch ein echtes Mikrodeletionssyndrom ausgeschlossen wird. Die elterliche Herkunft war bei 4 Patienten bestimmt worden und war bei allen väterlicherseits. Patienten mit Deletionen waren denen mit verkürzten Mutationen sehr ähnlich. Es gab keine Korrelation zwischen dem Phänotyp und der Größe der Deletion bis zu 5 Mb; 1 Patient mit einer größeren Deletion von etwa 11 Mb hatte jedoch frühe Anfälle mit letalem Verlauf und Hypoplasie der großen Zehen als zusätzliche Merkmale. Zweier et al. (2003) beschrieben 4 Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom; In 2 wurde die Diagnose wegen HSCR und damit verbundenen Merkmalen gestellt, und in den anderen 2 wegen geistiger Behinderung, die mit der ausgeprägten Gesichtsgestalt in Abwesenheit von HSCR verbunden ist.

Adam et al. (2006) präsentierte detaillierte klinische Merkmale von 12 Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom. Alle hatten ein charakteristisches Gesichtsmerkmal einer prominenten Nasenspitze mit der Columella, die sich unterhalb der Ala nasi erstreckte. Andere häufige Gesichtszüge waren hohle Ohren mit fleischigen, umgedrehten Läppchen, tief sitzenden Augen, Hypertelorismus, medial ausgestellten und breiten Augenbrauen und spitzem Kinn. In: Adam et al. (2006) stellten auch fest, dass Patienten eine Fehlstellung der Zähne und einen verzögerten Zahndurchbruch, eine wiederkehrende Mittelohrentzündung, einen postnatalen Wachstumsmangel sowohl in der Größe als auch im Gewicht, Zubehörnippel, lange, sich verjüngende Finger, stark beeinträchtigte oder fehlende Sprache, glückliches Verhalten und Lungenarterien- und Klappenanomalien. Nur 6 der 12 Patienten hatten Hirschsprung-Krankheit, was darauf hindeutet, dass es nicht für die Diagnose erforderlich ist.

Strenge et al. (2007) berichtete über ein Mädchen mit Mowat-Wilson-Syndrom, das durch genetische Analyse bestätigt wurde und mehrere angeborene kardiovaskuläre Anomalien aufwies, darunter einen Ductus arteriosus, einen ventrikulären Septumdefekt, eine Aortenisthmusstenose und einen Lungenarteriendefekt. Sie hatte auch subglottische Stenose und distale Trachealstenose. Obwohl sie Verstopfung hatte, hatte sie keine Hirschsprung-Krankheit, die laut den Autoren für die Diagnose nicht erforderlich war. Weitere wichtige klinische Merkmale waren Mikrozephalie, geistige Behinderung, Sprachstörungen, Epilepsie und charakteristischer Gesichtsphänotyp mit Hypertelorismus, abfallenden Palpebralfissuren, breiten Augenbrauen, lateraler Spärlichkeit, prominenter Nasenspitze, spitzem Kinn, Ohren mit umgedrehten Läppchen und einem hoch gewölbten Gaumen.

Cecconi et al. (2008) berichteten über 2 Schwestern mit Mowat-Wilson-Syndrom, die durch genetische Analyse bestätigt wurden. Beide zeigten eine Agenese des Corpus callosum beim pränatalen Screening nach etwa 20 Schwangerschaftswochen. Ein Mädchen hatte normale Herzmerkmale, während das andere eine komplexe Herzfehlbildung mit Aortenkoarktation und Klappenstenose, Pulmonalklappenstenose und multiplen Septumdefekten hatte. Da keiner der Elternteile betroffen war, postulierten die Autoren den somatischen Mosaikismus der Keimbahn.

Garavelli et al. (2009) untersuchten 19 italienische Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom, darunter 6 zuvor berichtete Patienten (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), die alle die typische Gesichtsgestalt hatten. In: Garavelli et al. (2009) lieferte Fotografien, die Veränderungen der charakteristischen Fazies mit dem Alter zeigten. Bei älteren Kindern erschien das Gesicht länglicher mit einem hervorstehenden Kiefer; Die Augenbrauen neigten dazu, schwerer, breiter und horizontaler zu werden, gewöhnlich unterteilt durch eine mittlere Längslinie und ein Element der Spärlichkeit. Die Nasenspitze verlängerte sich und wurde depressiver, und die Columella war prominent, was zu einem kurzen Philtrum führte, und das Nasenprofil wurde konvexer. Bei Jugendlichen und Erwachsenen überragte die Nasenspitze das Philtrum, das Gesicht neigte dazu, sich mit Prognathie zu verlängern, und ein langes, spitzes oder meißelförmiges Kinn konnte beobachtet werden. Die erhobenen Ohrläppchen änderten sich im Laufe der Zeit nicht viel, außer dass die zentrale Depression weniger bemerkenswert wurde. In: Garavelli et al. (2009) überprüften auch die veröffentlichten klinischen Befunde bei MOWS-Patienten mit ZEB2-Mutationen.

Cordelli et al. (2013) führten eine retrospektive Studie des Anfallsphänotyps von 22 italienischen Patienten mit genetisch bestätigten MOWS durch. Die Patienten reichten im Alter von 2 bis 22 Jahren. Das Durchschnittsalter bei Anfallsbeginn betrug 14,5 Monate (Bereich 1-108 Monate), und alle Patienten zeigten anfänglich einen fokalen Anfall, der häufig mit Fieber einherging und sich variabel als hypomotorisch, versiv oder fokal klonisch manifestierte. Auf diesen Typ folgte eine hohe Prävalenz atypischer Absencen im späteren Kindesalter. Fokale Anfälle waren häufiger während Schläfrigkeit oder Schlaf. Zu Beginn der Anfälle war das EEG normal oder zeigte nur eine leichte Verlangsamung der Hintergrundaktivität. Die meisten Patienten zeigten jedoch später Spitzen- und Wellenentladungen, überwiegend frontal, die manchmal während des Schlafes kontinuierlich waren. Die Anfälle waren mit Medikamenten schwer zu kontrollieren; Nur 9 Patienten erreichten eine Remission mit mehreren Medikamenten.

Bourchany et al. (2015) berichteten über 4 unabhängige Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom und Mutationen im ZEB2-Gen, die alle Augenfehlbildungen aufwiesen. Zu den Augenanomalien gehörten Mikrophthalmie, Mikrocornea, unregelmäßiger Pupillenrand, Korektopie, fokale Irisatrophie, Goniodysgenese, Iris- und Netzhautkolobom, Atrophie oder Fehlen des Sehnervs, Hyphem und tiefe Refraktionsprobleme, manchmal verbunden mit stark eingeschränktem Sehvermögen. Alle Augenfehlbildungen waren asymmetrisch und oft einseitig, und alle Augensegmente waren beteiligt. In Anbetracht der Tatsache, dass Augenanomalien bei MOWS selten berichtet wurden, untersuchten die Autoren die Lokalisation von ZEB2-Mutationen bei 12 MOWS-Patienten mit Augenfehlbildungen, stellten jedoch keine Genotyp- / Phänotyp-Korrelationen fest. Sie stellten auch fest, dass die von McGaughran et al. (2005) zeigten intrafamiliale Variabilität, wobei 1 sib einen aplastischen Sehnerv mit zentralem chorioretinalem Kolobom des linken Auges und der andere Sib keine Augenfehlbildungen aufwies.

Neuropsychologische Merkmale

Evans et al. (2012) bewertete das Verhalten von 61 MOWS-Patienten anhand einer von Eltern oder Betreuern ausgefüllten Checkliste. Die Daten wurden mit denen von 122 Personen mit geistiger Behinderung (ID) aus anderen Gründen verglichen. Patienten mit MOWS neigten dazu, signifikant erhöhte orale Verhaltensweisen wie Kauen oder Essen von Non-Food-Artikeln und Zähneknirschen, erhöhte Rate von sich wiederholenden Verhaltensweisen, Unterreaktivität auf Schmerzen und glückliche oder begeisterte Stimmung im Vergleich zu denen mit anderen ID-Ursachen zu haben. Patienten mit MOWS waren signifikant seltener depressiv, weinen leicht, zeigen keine Zuneigung oder bleiben allein im Vergleich zu denen mit anderen ID-Ursachen. Der gesamte Verhaltensphänotyp von MOWS deutete auf einen glücklichen Affekt und ein geselliges Verhalten hin. Diejenigen mit MOWS zeigten jedoch ein ähnlich hohes Maß an Verhaltensproblemen wie diejenigen mit ID aus anderen Ursachen, wobei über 30% klinisch signifikante Verhaltens- oder emotionale Störungen wie störendes Verhalten, Kommunikationsstörungen und Angst zeigten. Es war nicht möglich, den IQ-Wert zu ermitteln.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) überprüften Gehirn-MRTs von 54 Mowat-Wilson-Patienten mit einem nachgewiesenen ZEB2-Defekt, verglichen sie mit Merkmalen, die in einer gründlichen Überprüfung veröffentlichter Fälle identifiziert wurden, und bewerteten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten hatten abnormale MRT-Ergebnisse. Die häufigsten Merkmale waren Anomalien des Corpus callosum (79,6% der Fälle), Hippocampus-Anomalien (77,8%), Vergrößerung der Hirnventrikel (68,5%) und Anomalien der weißen Substanz (Verringerung der Dicke 40,7%, lokalisierte Signalveränderungen 22,2%). Weitere konsistente Befunde waren große Basalganglien sowie kortikale und Kleinhirnfehlbildungen. Die meisten Merkmale waren in der Literatur unterrepräsentiert. Die Literaturrecherche umfasste 56 Fälle, in denen eine MRT durchgeführt und detailliert ausgewertet worden war.

Die meisten Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom haben de novo heterozygote Mutationen im ZEB2-Gen (Zusammenfassung von Ghoumid et al., 2013). Es wurden jedoch seltene betroffene Geschwister berichtet, was auf einen Keimbahn-somatischen Mosaizismus bei 1 der Eltern hindeutet (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) berichteten über 2 Schwestern mit Mowat-Wilson-Syndrom, die durch genetische Analyse bestätigt wurden. Da keiner der Elternteile betroffen war, postulierten die Autoren den somatischen Mosaikismus der Keimbahn. Einschließlich früherer Berichte, Cecconi et al. (2008) schätzten, dass die Rezidivrate des Mowat-Wilson-Syndroms bis zu 2,3% betragen könnte (4 von 175; Bereich 0,6-5,7%).

Die Prävalenz des Mowat-Wilson-Syndroms wird auf 1 pro 50.000-70.000 Lebendgeburten geschätzt (Zusammenfassung von Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) berichteten über 2 unabhängige Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom, die mit zytogenetischen Anomalien assoziiert waren, die zu einer Störung des ZEB2-Gens führten. Ein Patient hatte eine interstitielle 0,6-Mb-Deletion auf Chromosom 2q22 einschließlich des gesamten ZEB2-Gens, das im Alter von 13 Jahren durch Array-vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) nachgewiesen wurde, nachdem die konventionelle zytogenetische Analyse einen normalen Karyotyp ergab. Der andere Patient hatte eine komplexe ausgewogene chromosomale Umlagerung, t (2;12;18) (q22.3;12q22;q21.33), früh in der Kindheit durch Zytogenetik nachgewiesen. Der 2q22-Haltepunkt befand sich später im Intron 2 des ZEB2-Gens, als der Patient etwa 19 Jahre alt war. Es war nicht bekannt, dass die anderen Breakpoints bei diesem Patienten irgendwelche Gene stören. Engenheiro et al. (2008) stellten fest, dass bei beiden Patienten das Mowat-Wilson-Syndrom erst richtig diagnostiziert wurde, nachdem die ersten zytogenetischen Befunde weiter untersucht worden waren, was darauf hindeutet, dass das Syndrom möglicherweise unterdiagnostiziert wurde.

Bei 4 von 5 Patienten mit Hirschsprung-Krankheit im Zusammenhang mit Mikrozephalie, geistiger Behinderung, Epilepsie und charakteristischen Gesichtszügen des Mowat-Wilson-Syndroms haben Wakamatsu et al. (2001) identifizierten pathogene Veränderungen im ZEB2-Gen, einschließlich 1 Deletion und 3 Mutationen (siehe z. B. 605802.0001-606802.0003). Beim fünften Patienten wurde keine Mutation in ZEB2 identifiziert. Alle Mutationen traten de novo auf.

Bei 3 Patienten, die ursprünglich von Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) identifizierten Mutationen im ZEB2-Gen (siehe z.B. 605802.0004).

Horn et al. (2004) berichteten über 2 unabhängige Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom, die aufgrund der charakteristischen Gesichtsmerkmale diagnostiziert wurden; Keiner der Patienten hatte HSCR. Es wurde festgestellt, dass beide Deletionen im ZFHX1B-Gen aufweisen, was die Diagnose bestätigt.

Ishihara et al. (2004) identifizierten 5 neue Nonsense- und Frameshift-Mutationen im ZFHX1B-Gen bei Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom und charakterisierten die klinischen Merkmale und molekularen Grundlagen von insgesamt 27 Fällen mit Mutationen oder Deletionen in ZFHX1B. Zwei neue Merkmale, Pulmonalarterienschlinge und Vaginalseptum, wurden bei 2 Patienten beobachtet, 1 mit einer Frameshift- bzw. 1 mit einer Nonsense-Mutation. Wiederholte Erbrechensanfälle wurden bei 5 Patienten beobachtet; Die Autoren schlugen vor, dass die Anfälle möglicherweise mit Epilepsie zusammenhängen, da sie bei 1 Patienten durch Antikonvulsiva kontrolliert wurden. Zwei ihrer Patienten mit großen Deletionen (10,42 Mb und 8,83 Mb) hatten eine signifikant verzögerte psychomotorische Entwicklung, und 1 von ihnen hatte auch eine Gaumenspalte und komplizierte Herzerkrankungen, Merkmale, die zuvor bei Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom nicht berichtet wurden.

McGaughran et al. (2005) beschrieben eine Schwester und einen Bruder mit phänotypischem Mowat-Wilson-Syndrom, bei denen sie eine 1-bp-Deletion im ZFHX1B-Gen identifizierten (605802.0013). Die Mutation wurde nicht in der von Lymphozyten abgeleiteten DNA der nicht betroffenen Eltern gefunden, was auf einen Keimbahnmosaik bei den Geschwistern hindeutet. McGaughran et al. (2005) gab an, dass dies der erste Bericht über ein Sib-Wiederauftreten des Mowat-Wilson-Syndroms war.

Zweier et al. (2006) berichteten über einen 5-jährigen Jungen mit Gesichtszügen des Mowat-Wilson-Syndroms, der jedoch einen ungewöhnlich milden Phänotyp aufwies und bei dem sie Heterozygotie für eine Spleißstellenmutation im ZFHX1B-Gen identifizierten (605802.0014). Der Patient hatte medial ausgestellte breite Augenbrauen, Hypertelorismus, spitze Nase und Kinn, und prominente, leicht erhobene Ohrläppchen, Aber die gesamte Gesichtsgestalt war weniger auffällig als die der meisten MOWS-Patienten. Seine psychomotorische Entwicklung war viel besser als für klassisches MÄHEN erwartet; Im Alter von 4 Jahren sprach er in ganzen Sätzen und hatte Schließmuskelkontrolle. Abgesehen von einer erhöhten Disposition für Anfälle im EEG und Körpermessungen am 3. Zentil, Er hatte keine anderen Anomalien, die häufig bei MÄHEN beobachtet wurden, wie Agenese oder Hypoplasie des Corpus callosum, angeborene Herzfehler, Urogenitalanomalien, Hirschsprung-Krankheit, oder Verstopfung.

Heinritz et al. (2006) beschrieben einen 2,5-jährigen Jungen mit einer de novo heterozygoten Missense-Mutation im ZFHX1B-Gen (605802.0015), der den gesamten Gesichtsphänotyp des Mowat-Wilson-Syndroms aufwies, jedoch Lippen- und Gaumenspalten aufwies und die charakteristischen Augenbrauen fehlten. Der Patient hatte auch eine Brachytelephalangie, die laut den Autoren noch nie zuvor beim Mowat-Wilson-Syndrom beschrieben worden war.

Dastot-Le Moal et al. (2007) gab an, dass mehr als 110 verschiedene Mutationen im ZEB2-Gen beschrieben wurden. Nonsense-Mutationen machten etwa 41% der bekannten punktuellen Mutationen aus und wurden hauptsächlich in Exon 8 lokalisiert. Es wurden keine offensichtlichen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen beobachtet.

De Pontual et al. (2006) genotypisierten den RET (164761) -Locus bei 30 Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom, von denen bekannt war, dass sie Mutationen im ZFHX1B-Gen aufwiesen; Zwischen MOWS-Patienten mit und ohne HSCR wurden keine signifikanten Unterschiede in der SNP-Verteilung des nicht-syndromischen HSCR-prädisponierenden RET-Haplotyps (ATA) beobachtet. De Pontual et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass es sowohl RET-abhängige als auch RET-unabhängige HSCR-Fälle gibt, und schlugen vor, dass mindestens 1 weiteres Modifikatorgen beteiligt sein muss.

Die Mehrzahl der bei Patienten mit Mowat-Wilson-Syndrom identifizierten ZEB2-Mutationen führt durch vorzeitigen Abbruch oder große Gendeletionen zu Haploinsuffizienz. In 3 nicht verwandten Patienten mit einer milden Form von MOWS, Ghoumid et al. (2013) identifizierten 3 verschiedene heterozygote Missense-Mutationen im ZEB2-Gen (siehe z.B. S1071P, 605802.0016 und H1045R, 605802.0017). Alle 3 Mutationen traten in der konservierten C-terminalen Zinkfinger-Cluster-Domäne auf. In-vitro-Studien zur funktionellen Expression zeigten, dass diese 3 mutierten Proteine die Fähigkeit verloren, an den E-Cadherin (CDH1; 192090) -Promotor zu binden und die Transkription dieses Zielgens zu unterdrücken, was mit einem Funktionsverlust und ohne dominant-negativen Effekt übereinstimmt. Diese mutierten mRNAs zeigten jedoch eine signifikante phänotypische Rettung von Morpholino-Knockout-Zebrafischembryonen: vollständige Rettung mit S1071P (84%) und teilweise Rettung mit H1045R (55%), was darauf hinweist, dass es sich um hypomorphe Allele handelt; Wildtyp-mRNA zeigte 81% Rettung. Die Patienten hatten eine leichte Gesichtsgestalt von MOWS und eine mäßige geistige Behinderung, aber keine Mikrozephalie, Herzfehler oder HSCR. Die variable embryonale Rescue korrelierte mit dem Schweregrad des Phänotyps der Patienten.