Entrada OMIM – # 235730-SÍNDROME DE MOWAT-WILSON; MOWS

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Se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de Mowat-Wilson (MOWS) es causado por una mutación heterocigótica de novo en el gen ZEB2 (605802) en el cromosoma 2q22.

El síndrome de Mowat-Wilson (MOWS) es un trastorno del desarrollo complejo autosómico dominante; los individuos con mutaciones funcionales nulas presentan retraso mental, retraso en el desarrollo motor, epilepsia y un amplio espectro de características clínicamente heterogéneas que sugieren neurocristopatías a nivel cefálico, cardíaco y vagal. El síndrome de Mowat-Wilson tiene muchas características clínicas en común con el síndrome de Goldberg-Shprintzen (609460), pero los 2 trastornos son genéticamente distintos (Mowat et al., 2003). El síndrome de Goldberg-Shprintzen es causado por una mutación en el gen KIFBP (609367) en el cromosoma 10q.

Mowat et al. (1998) describieron a 6 niños no emparentados con un fenotipo facial distintivo en asociación con retraso mental, microcefalia y baja estatura. Cuatro de los niños presentaron la enfermedad de Hirschsprung en el período neonatal; un quinto niño fue diagnosticado con la enfermedad de Hirschsprung después de años de estreñimiento. Uno de los 4 pacientes tuvo una deleción intersticial del cromosoma 2 del (2) (q21q23). Todos los pacientes descritos por Mowat et al. (1998) fueron casos aislados, lo que sugiere un síndrome de genes contiguos o un trastorno de un solo gen dominante que involucra un locus para HSCR ubicado en 2q22-q23.

Entre más de 200 casos de enfermedad de Hirschsprung, Wakamatsu et al. (2001) encontraron que 5 pacientes presentaban enfermedad de Hirschsprung asociada con microcefalia, retraso mental, epilepsia y rasgos faciales característicos. Estos 5 pacientes fueron casos aislados, y 3 de ellos se complicaron por cardiopatía congénita, incluyendo conducto arterioso persistente y/o comunicación interventricular. Todos los pacientes tenían un peso normal al nacer; en todos los casos se observó microcefalia, hipertelorismo, estrabismo convergente y puente nasal ancho, con rasgos faciales similares a los reportados previamente por Mowat et al. (1998). No se observaron sordera, defectos de pigmentación, coloboma del iris, ptosis y paladar hendido. El paciente 1 también tuvo una translocación t (2;13) (q22; q22).

Yamada et al. (2001) demostraron que la enfermedad de Hirschsprung estaba ausente en 6 pacientes con mutaciones en el gen ZFHX1B que, de lo contrario, tenían características similares a los pacientes con mutación positiva notificados previamente (ver, p.ej., 605802.0002). Todas las mutaciones fueron de novo y ocurrieron en 1 alelo. El amplio espectro de características sugería neurocristopatías a nivel cefálico, cardíaco y vagal.

Yoneda et al. (2002) reportaron una mujer de 48 años de edad, nacida de padres no consanguíneos, que tuvo retraso mental de inicio tardío en la infancia y desarrolló megacolon en la edad adulta. Aunque el paciente no presentaba características clínicas típicas de la enfermedad de Hirschsprung-síndrome de retraso mental, se identificó una deleción en el exón 3 del gen ZFHX1B (605802.0011). She was noted to have mental retardation in childhood but received a full education in elementary school. A veces tuvo estreñimiento, pero no necesitó medicamentos hasta los 48 años, cuando se presentó con estreñimiento severo y se encontró que tenía megacolon. Por lo tanto, este paciente parecía representar una etapa intermedia entre la enfermedad de Hirschsprung-síndrome de retraso mental en toda regla y la enfermedad de Hirschsprung-síndrome de retraso mental sin enfermedad de Hirschsprung.

Amiel y otros (2001) encontraron deleciones a gran escala de ZFHX1B o mutaciones truncantes en 8 de 19 pacientes con enfermedad de Hirschsprung y retraso mental. Encontraron características frecuentes como hipospadias y agenesia del cuerpo calloso. Uno de los pacientes con mutación de deleción había sido notificado previamente por Tanaka et al. (1993) para tener el síndrome de Goldberg-Shprintzen. Amiel et al. (2001) declararon que otros 2 pacientes informaron tener síndrome de Goldberg-Shprintzen (Hurst et al., 1988, paciente 3; Ohnuma et al., 1997) muy probablemente tenía el síndrome de Mowat-Wilson.

Ohnuma et al. (1997) describieron a un niño japonés que durante el período neonatal tuvo hipotonía y succión deficiente. La colostomía de emergencia se realizó a la edad de 6 días debido a estreñimiento severo, distensión abdominal y megacolon congénito. Los hallazgos histológicos de una biopsia rectal mostraron aganglionosis del plexo submucoso y confirmaron la enfermedad de Hirschsprung de segmento corto. El paciente fue remitido a la edad de 15 meses debido a epilepsia. Tenía vello escaso en el cuero cabelludo, frente inclinada, cejas escasas, telecanto, puente nasal ancho, orejas grandes y mentón puntiagudo, comunicación interventricular, hipospadias con escroto bífido, sindactilia cutánea entre el segundo y tercer dedos y pies basculantes. Un TAC cerebral reveló surcos prominentes y dilatación de ventrículos, indicando atrofia cerebral o hipoplasia. La resonancia magnética cerebral mostró pérdida de volumen parenquimatoso, especialmente de la sustancia blanca, cuerpo calloso delgado e hipoplásico con ausencia de rostro, genu y configuración. La comisura anterior estaba ausente.

Zweier et al. (2002) analizaron el gen ZFHX1B en 5 pacientes, 3 de los cuales tenían síndrome de enfermedad de Hirschsprung, 2 con y 1 sin el fenotipo facial descrito por Mowat et al. (1998), y 2 de los cuales tenían la gestalt facial distinta sin la enfermedad de Hirschsprung. Zweier et al. (2002) excluyeron deleciones grandes en los 5 pacientes y encontraron mutaciones truncantes en ZFHX1B (605802.0007-605802.0010) en los 4 pacientes con el fenotipo facial característico, pero no en el paciente con enfermedad sindrómica de Hirschsprung sin la apariencia facial distintiva. Zweier et al. (2002) sugirieron llamar a la entidad clínica de esta apariencia facial distinta, retraso mental y MCAs variables el síndrome de Mowat-Wilson.»

Wilson et al. (2003) presentaron datos clínicos y análisis de mutaciones de una serie de 23 pacientes con enfermedad de Hirschsprung-síndrome de retraso mental, de los cuales 21 tenían mutaciones o deleciones probadas en ZFHX1B y 15 no se habían publicado previamente. Dos pacientes con las características típicas (1 con y 1 sin HSCR) no tenían anomalías detectables de ZFHX1B. Wilson et al. (2003) enfatizaron que este síndrome puede ser reconocido por el fenotipo facial en ausencia de RCSH u otras anomalías congénitas, y que debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de dismorfismo con retraso mental severo y presencia o ausencia de epilepsia. Proporcionaron numerosas fotografías que ilustraban los cambios de dismorfismo facial con la edad. Los niños pequeños tienden a tener una expresión de sonrisa con la boca abierta y una cara levantada. Las cejas son horizontales y en forma de cuña (medialmente anchas) y están ampliamente separadas. En la infancia posterior, la punta nasal se alarga y se deprime, sobresaliendo por el filtro. La mitad superior del perfil nasal se vuelve convexa, tendiendo a producir un perfil aquilino. La barbilla se alarga y se desarrolla el prognatismo.

Zweier et al. (2003) afirmaron que, además del retraso mental grave, la gestalt facial reconocible, la microcefalia pre o postnatal y el retraso del crecimiento postnatal, las características del síndrome de Mowat – Wilson incluyen convulsiones (82%) y malformaciones como HSCR (67,6%), defectos cardíacos congénitos (47%) y agenesia del cuerpo calloso (35%). Debido a que la RCSH ocurre solo en aproximadamente dos tercios de los pacientes con síndrome de Mowat-Wilson, y los pacientes con y sin RCSH pueden ser reconocidos por otras características, especialmente su gestalt facial distintiva, Zweier et al. (2003) apoyaron el síndrome de Mowat-Wilson como una designación más apropiada. Los tamaños de deleción y los puntos de corte en estos pacientes varían ampliamente de 300 kb a al menos 11 Mb, descartando así un verdadero síndrome de microdeleción. Se había determinado el origen parental en 4 pacientes, y en todos era paterno. Los pacientes con deleciones fueron muy similares a aquellos con mutaciones truncantes. No hubo correlación entre el fenotipo y el tamaño de la deleción de hasta 5 Mb; sin embargo, 1 paciente con una deleción más grande de aproximadamente 11 Mb tuvo convulsiones tempranas con un curso letal e hipoplasia de los dedos gordos como características adicionales. Zweier et al. (2003) describieron 4 pacientes con síndrome de Mowat-Wilson; en 2 el diagnóstico se hizo debido a la RCSH y características asociadas, y en los otros 2 debido al retraso mental asociado con la gestalt facial distinta en ausencia de RCSH.

Adam et al. (2006) presentaron características clínicas detalladas de 12 pacientes con síndrome de Mowat-Wilson. Todos tenían un rasgo facial característico de una punta nasal prominente con la columela que se extendía por debajo del ala nasi. Otras características faciales comunes incluyeron orejas ahuecadas con lóbulos carnosos y vueltos hacia arriba, ojos profundos, hipertelorismo, cejas amplias y acampanadas medialmente y mentón puntiagudo. Adam et al. (2006) también señalaron que los pacientes tenían mal posicionamiento de los dientes y erupción dentaria retardada, otitis media recurrente, deficiencia de crecimiento postnatal tanto en altura como en peso, pezones accesorios, dedos largos y cónicos, habla gravemente afectada o ausente, comportamiento feliz y anomalías de las arterias pulmonares y válvulas. Solo 6 de los 12 pacientes tenían enfermedad de Hirschsprung, lo que sugiere que no es necesario para el diagnóstico.

Strenge et al. (2007) reportaron una niña con síndrome de Mowat-Wilson, confirmado por análisis genético, que tenía múltiples anomalías cardiovasculares congénitas, incluyendo conducto arterioso persistente, comunicación interventricular, coartación de la aorta y un cabestrillo de arteria pulmonar. También tenía estenosis subglótica y estenosis traqueal distal. Aunque tenía estreñimiento, no tenía la enfermedad de Hirschsprung, que los autores señalaron que no era necesaria para el diagnóstico. Otras características clínicas importantes incluyeron microcefalia, retraso mental, deterioro del habla, epilepsia y fenotipo facial característico con hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, cejas anchas, escasa presencia lateral, punta nasal prominente, mentón puntiagudo, orejas con lóbulos hacia arriba y paladar arqueado alto.

Cecconi et al. (2008) reportaron 2 hermanas con síndrome de Mowat-Wilson confirmado por análisis genético. Ambos mostraron agenesia del cuerpo calloso en el cribado prenatal a las 20 semanas de gestación aproximadamente. Una niña tenía características cardíacas normales, mientras que la otra tenía una malformación cardíaca compleja con coartación aórtica y estenosis valvular, estenosis de la válvula pulmonar y múltiples defectos septales. Como ninguno de los padres estaba afectado, los autores postularon mosaicismo somático de la línea germinal.

Garavelli et al. (2009) estudiaron a 19 pacientes italianos con síndrome de Mowat-Wilson, incluidos 6 pacientes notificados previamente (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), todos los cuales tenían la típica gestalt facial. Garavelli et al. (2009) proporcionaron fotografías que demostraban los cambios en la facies característica con la edad. En los niños mayores, la cara parecía más alargada, con una mandíbula prominente; las cejas tendían a volverse más pesadas, anchas y horizontales, generalmente subdivididas por una línea longitudinal media y un elemento de escasez. La punta nasal se alargó y se volvió más deprimida, y la columela era prominente, dando lugar a la aparición de un filtro corto, y el perfil nasal se volvió más convexo. En adolescentes y adultos, la punta nasal sobresalía del filtro, la cara tendía a alargarse con prognatismo y se podía observar una barbilla larga, puntiaguda o en forma de cincel. Los lóbulos de las orejas levantados no cambiaron mucho con el tiempo, excepto que la depresión central se volvió menos notable. Garavelli et al. (2009)también revisaron los hallazgos clínicos publicados en pacientes con mutaciones en ZEB2.

Cordelli et al. (2013) realizaron un estudio retrospectivo del fenotipo convulsivo de 22 pacientes italianos con SIEGA confirmada genéticamente. La edad de los pacientes oscilaba entre los 2 y los 22 años. La edad media al inicio de la crisis fue de 14,5 meses (intervalo, 1-108 meses), y todos los pacientes presentaron inicialmente una crisis focal, a menudo asociada con fiebre, que se manifestaba de forma variable como hipomotora, versiva o clónica focal. Este tipo fue seguido por una alta prevalencia de crisis de ausencia atípicas más tarde en la infancia. Las convulsiones focales fueron más frecuentes durante la somnolencia o el sueño. Al inicio de las convulsiones, el electroencefalograma fue normal o solo mostró un ligero enlentecimiento de la actividad de fondo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes mostraron descargas de picos y ondas, predominantemente frontales, que a veces eran continuas durante el sueño. Las convulsiones fueron difíciles de controlar con medicamentos; solo 9 pacientes lograron remisión con múltiples medicamentos.

Bourchany et al. (2015) notificaron 4 pacientes no relacionados con el síndrome de Mowat-Wilson y mutaciones en el gen ZEB2 que presentaron malformaciones oculares. Las anomalías oculares incluyeron microftalmia, microcornea, borde irregular de la pupila, corectopía, atrofia focal del iris, goniodisgenesis, coloboma del iris y de la retina, atrofia o ausencia del nervio óptico, hifema y problemas de refracción profunda, a veces asociados con visión severamente reducida. Todas las malformaciones oculares eran asimétricas y a menudo unilaterales, y todos los segmentos oculares estaban involucrados. Al observar que las anomalías oculares rara vez se notificaron en el corte de césped, los autores estudiaron la ubicación de las mutaciones de ZEB2 en 12 pacientes con malformaciones oculares en el corte de césped, pero no discernieron ninguna correlación genotipo/fenotipo. También señalaron que las sibs descritas por McGaughran et al. (2005) mostraron variabilidad intrafamiliar, con 1 sib con un nervio óptico aplásico con coloboma coriorretiniano central del ojo izquierdo, y el otro sib sin malformaciones oculares.

Características neuropsicológicas

Evans et al. (2012) evaluaron el comportamiento de 61 pacientes de siega utilizando una lista de verificación rellenada por los padres o cuidadores. Los datos se compararon con los de 122 individuos con discapacidad intelectual (DI) por otras causas. Los pacientes con SIEGA tendieron a tener un aumento significativo de los comportamientos orales, como masticar o comer artículos no alimentarios y rechinar los dientes, un aumento de la tasa de comportamientos repetitivos, poca actividad al dolor y un estado de ánimo feliz o eufórico en comparación con aquellos con otras causas de DH. Los pacientes con SIEGA fueron significativamente menos propensos a aparecer deprimidos, llorar con facilidad, no mostrar afecto o permanecer solos en comparación con aquellos con otras causas de DH. El fenotipo conductual general de MOWS sugería un afecto feliz y un comportamiento sociable. Sin embargo, aquellos con SIEGA mostraron niveles similarmente altos de problemas de comportamiento como aquellos con DH de otras causas, con más del 30% mostrando niveles clínicamente significativos de trastornos de comportamiento o emocionales, como comportamiento perturbador, trastornos de comunicación y ansiedad. No fue posible determinar los niveles de CI.

Neuroimagen

Garavelli et al. (2017) revisaron la resonancia magnética cerebral de 54 pacientes de Mowat-Wilson con un defecto comprobado de ZEB2, los compararon con características identificadas en una revisión exhaustiva de casos publicados y evaluaron las correlaciones genotipo-fenotipo. El noventa y seis por ciento de los pacientes tuvieron resultados anormales de resonancia magnética. Las características más comunes fueron anomalías del cuerpo calloso (79,6% de los casos), anomalías del hipocampo (77,8%), agrandamiento de los ventrículos cerebrales (68,5%) y anomalías de la sustancia blanca (reducción del grosor 40,7%, alteraciones de la señal localizada 22,2%). Otros hallazgos consistentes fueron ganglios basales grandes y malformaciones corticales y cerebelosas. La mayoría de las características estaban subrepresentadas en la literatura. La revisión de la literatura incluyó 56 casos en los que se había realizado y evaluado en detalle una resonancia magnética.

La mayoría de los pacientes con síndrome de Mowat-Wilson tienen mutaciones heterocigotas de novo en el gen ZEB2 (resumen de Ghoumid et al., 2013). Sin embargo, se han reportado sibs afectados raros, lo que sugiere mosaicismo somático de línea germinal en 1 de los padres (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) reportaron 2 hermanas con síndrome de Mowat-Wilson confirmado por análisis genético. Como ninguno de los padres estaba afectado, los autores postularon mosaicismo somático de la línea germinal. Incluyendo informes anteriores, Cecconi et al. (2008) calcularon que la tasa de recidiva del síndrome de Mowat-Wilson podría ser de hasta 2,3% (4 de 175; rango, 0,6-5,7%).

Se estima que la prevalencia del síndrome de Mowat-Wilson es de 1 por cada 50.000 a 70.000 nacidos vivos (resumen de Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) notificaron 2 pacientes no relacionados con el síndrome de Mowat-Wilson relacionados con anomalías citogenéticas que provocaron una alteración del gen ZEB2. Un paciente tuvo una deleción intersticial de 0,6 Mb en el cromosoma 2q22, que incluyó todo el gen ZEB2, que se detectó mediante hibridación genómica comparativa (CGH) con arreglo a un arreglo a los 13 años de edad después de que el análisis citogenético convencional notificara un cariotipo normal. El otro paciente tenía un reordenamiento cromosómico equilibrado complejo, t (2;12;18) (q22, 3; 12q22; q21.33), detectada por citogenética en la primera infancia. El punto de corte del 2t22 se encontró más tarde en el intrón 2 del gen ZEB2 cuando el paciente tenía aproximadamente 19 años de edad. No se sabía que los otros puntos de corte de este paciente alteraran ningún gen. Engenheiro et al. (2008) señalaron que a ambos pacientes solo se les diagnosticó correctamente el síndrome de Mowat-Wilson después de que se investigaran más a fondo los hallazgos citogenéticos iniciales, lo que sugiere que el síndrome puede estar subdiagnosticado.

En 4 de 5 pacientes con enfermedad de Hirschsprung asociada con microcefalia, retraso mental, epilepsia y rasgos faciales característicos del síndrome de Mowat-Wilson, Wakamatsu et al. (2001) identificaron cambios patógenos en el gen ZEB2, incluyendo 1 deleción y 3 mutaciones (ver, por ejemplo, 605802.0001-606802.0003). No se identificó mutación en ZEB2 en el quinto paciente. Todas las mutaciones ocurrieron de novo.

En 3 pacientes descritos originalmente por Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) identificaron mutaciones en el gen ZEB2 (véase, por ejemplo, 605802.0004).

Horn et al. (2004) informaron de 2 pacientes no relacionados con el síndrome de Mowat-Wilson diagnosticados sobre la base de los rasgos faciales característicos; ninguno de los pacientes tenía HSCR. Se encontró que ambos tenían deleciones en el gen ZFHX1B, confirmando el diagnóstico.

Ishihara et al. (2004) identificaron 5 nuevas mutaciones sin sentido y de desplazamiento de marco en el gen ZFHX1B en pacientes con síndrome de Mowat-Wilson y caracterizaron las características clínicas y la base molecular de un total de 27 casos con mutaciones o deleciones en ZFHX1B. Se observaron dos características novedosas, cabestrillo de arteria pulmonar y tabique vaginal, en 2 pacientes, 1 con cambio de marco y 1 con mutación sin sentido, respectivamente. Se observaron ataques repetidos de vómitos en 5 pacientes; los autores sugirieron que los ataques estaban posiblemente relacionados con la epilepsia, ya que se controlaban con anticonvulsivos en 1 paciente. Dos de sus pacientes con deleciones grandes (10,42 Mb y 8,83 Mb) tenían un retraso significativo en el desarrollo psicomotor, y 1 de ellos también tenía paladar hendido y enfermedad cardíaca complicada, características no notificadas previamente en pacientes con síndrome de Mowat-Wilson.

McGaughran et al. (2005) describieron a una hermana y un hermano con síndrome fenotípico de Mowat-Wilson en los que identificaron una deleción de 1-bp en el gen ZFHX1B (605802.0013). La mutación no se encontró en el ADN derivado de linfocitos de los padres no afectados, lo que sugiere mosaicismo de la línea germinal en las sib. McGaughran et al. (2005) afirmaron que este fue el primer reporte de recurrencia de sib del síndrome de Mowat-Wilson.

Zweier et al. (2006) reportaron un niño de 5 años con rasgos faciales del síndrome de Mowat-Wilson, pero que exhibió un fenotipo inusualmente leve y en el que identificaron heterocigosis para una mutación en el sitio de empalme en el gen ZFHX1B (605802.0014). El paciente tenía cejas anchas acampanadas, hipertelorismo, nariz y mentón puntiagudos y lóbulos de las orejas prominentes y ligeramente elevados, pero la gestalt facial general fue menos llamativa que la de la mayoría de los pacientes con siega. Su desarrollo psicomotor fue mucho mejor de lo esperado para las segadoras clásicas; a los 4 años hablaba en oraciones completas y tenía control de esfínteres. A excepción de una mayor disposición a las convulsiones en el electroencefalograma y las mediciones corporales en el 3er centílo, no tenía otras anomalías observadas con frecuencia en las siegas, como agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso, defectos cardíacos congénitos, anomalías urogenitales, enfermedad de Hirschsprung o estreñimiento.

Heinritz et al. (2006) describieron a un niño de 2,5 años de edad con una mutación sin sentido heterocigota de novo en el gen ZFHX1B (605802.0015) que tenía el fenotipo facial general del síndrome de Mowat-Wilson, pero con labio y paladar hendido y sin las cejas características. El paciente también tenía braquitelefalopatía, que los autores afirmaron que nunca se había descrito antes en el síndrome de Mowat-Wilson.

Dastot-Le Moal et al. (2007) afirmaron que se habían descrito más de 110 mutaciones diferentes en el gen ZEB2. Las mutaciones sin sentido representaron aproximadamente el 41% de las mutaciones puntuales conocidas y se han localizado principalmente en el exón 8. No se han observado correlaciones genotipo-fenotipo obvias.

De Pontual et al. (2006) genotiparon el locus RET (164761) en 30 pacientes con síndrome de Mowat-Wilson de quienes se sabía que tenían mutaciones en el gen ZFHX1B; no se observaron diferencias significativas en la distribución del SNP del haplotipo RET (ATA) no sindrómico predisponente a RSCH entre los pacientes MOWS con y sin RSCH. De Pontual et al. (2006) concluyeron que hay casos de RCSH dependientes de RET e independientes de RET y sugirieron que al menos 1 gen modificador más debe estar involucrado.

La mayoría de las mutaciones en ZEB2 identificadas en pacientes con síndrome de Mowat-Wilson conducen a haploinsuficiencia a través de terminación prematura o deleciones génicas grandes. En 3 pacientes no emparentados con una forma leve de SIEGA, Ghoumid et al. (2013) identificaron 3 mutaciones missense heterocigotas diferentes en el gen ZEB2 (ver, por ejemplo, S1071P, 605802.0016 y H1045R, 605802.0017). Las 3 mutaciones ocurrieron en el dominio de conglomerado de dedos de zinc C-terminal conservado. Los estudios de expresión funcional in vitro mostraron que estas 3 proteínas mutantes perdieron la capacidad de unirse al promotor de E-cadherina (CDH1; 192090) y de reprimir la transcripción de este gen diana, lo que es consistente con una pérdida de función y sin un efecto negativo dominante. Sin embargo, estos ARNm mutantes mostraron un rescate fenotípico significativo de embriones de pez cebra de morpholino knockout: rescate completo con S1071P (84%) y rescate parcial con H1045R (55%), lo que indica que son alelos hipomórficos; ARNm de tipo silvestre mostró un rescate del 81%. Los pacientes tenían gestalt facial leve de siega y discapacidad intelectual moderada, pero no microcefalia, defectos cardíacos ni HSCR. La variable rescate embrionario se correlacionó con la gravedad del fenotipo de los pacientes.