Sitoutuminen plasman proteiineihin

vain sitoutumaton osa lääkkeestä metaboloituu maksassa ja muissa kudoksissa. Kun lääke dissosioituu proteiinista, yhä useampi lääke käy läpi aineenvaihdunnan. Vapaan lääkkeen pitoisuuksien muutokset muuttavat jakautumistilavuutta, koska vapaa lääke voi jakautua kudoksiin ja johtaa plasman pitoisuusprofiilin pienenemiseen. Nopeasti metaboloituville lääkkeille puhdistuma riippuu maksan verenkierrosta. Hitaasti metaboloituville lääkkeille lääkkeen sitoutumattoman osuuden muutokset muuttavat suoraan lääkkeen puhdistumaa.

Huomautus: yleisimmin käytetyt menetelmät lääkeaineen pitoisuuksien mittaamiseksi plasmassa mitattaessa lääkkeen sitoutumattomia fraktioita.

sitoutumatonta fraktiota voivat muuttaa useat muuttujat, kuten lääkeaineen pitoisuus elimistössä, plasman proteiinin määrä ja laatu sekä muut plasman proteiineihin sitoutuvat lääkkeet. Suuremmat lääkepitoisuudet johtaisivat suurempaan fraktioon sitoutumattomana, koska plasman proteiini kyllästyisi lääkeaineeseen ja ylimääräinen lääke olisi sitoutumaton. Jos plasman proteiinin määrä vähenee (kuten kataboliassa, aliravitsemuksessa, maksasairaudessa, munuaistaudissa), myös sitoutumaton osuus olisi suurempi. Lisäksi plasman proteiinin laatu voi vaikuttaa siihen, kuinka monta lääkeainesitoutumiskohtaa proteiinissa on.

Lääkeinteraktiotedit

kahden lääkkeen käyttäminen samanaikaisesti voi joskus vaikuttaa toistensa fraktioon sitoutumattomana. Oletetaan esimerkiksi, että lääke A ja lääke B ovat molemmat proteiineihin sitoutuneita lääkkeitä. Jos lääke A annetaan, se sitoutuu veren plasmaproteiineihin. Jos lääkettä B annetaan myös, se voi syrjäyttää lääke A: n proteiinista, jolloin lääke A: n fraktio kasvaa sitoutumattomana. Tämä voi lisätä lääkkeen a vaikutuksia, koska vain sitoutumattomalla fraktiolla voi olla aktiivisuutta.

huomaa, että lääke A: ssa sitoutumattoman fraktion prosentuaalinen kasvu on 100% – joten lääke A: n farmakologinen vaikutus voi mahdollisesti kaksinkertaistua (riippuen siitä, pääsevätkö vapaat molekyylit tavoitteeseensa ennen kuin ne eliminoituvat metabolian tai erittymisen kautta). Tällä farmakologisen vaikutuksen muutoksella voi olla haitallisia seurauksia.

tämä vaikutus on kuitenkin havaittavissa vain suljetuissa järjestelmissä, joissa lääkeainemolekyylien määrä voi mahdollisesti ylittää saatavilla olevien proteiinien varaston. Biologiset järjestelmät, kuten ihmiset ja eläimet, ovat avoimia järjestelmiä, joissa molekyylejä voidaan saada, kadottaa tai jakaa uudelleen ja joissa lääkeainemolekyylien määrä ei juuri koskaan ylitä proteiinivaraston kapasiteettia. Lääke, joka on 99% sitoutunut tarkoittaa sitä, että 99% lääkeainemolekyyleistä on sitoutunut veren proteiineihin, ei sitä, että 99% veren proteiineista on sitoutunut lääkeaineeseen. Kun samaan biologiseen järjestelmään lisätään kaksi, voimakkaasti proteiineihin sitoutuvaa lääkettä (A ja B), vapaan lääkkeen a pitoisuus kasvaa aluksi hieman (koska lääke B poistaa osan lääkkeestä a proteiineistaan). Tämä ilmainen lääke A on kuitenkin nyt saatavilla uudelleenjakautumiseen kehon kudoksiin ja / tai erittymiseen. Tämä tarkoittaa, että lääkkeen kokonaismäärä järjestelmässä vähenee melko nopeasti, mikä pitää vapaan lääkkeen osuuden (vapaan lääkkeen pitoisuus jaettuna lääkkeen kokonaispitoisuudella) vakiona ja antaa lähes mitään muutosta kliinisessä vaikutuksessa.

lääkkeiden vaikutuksia, jotka syrjäyttävät toisensa ja muuttavat kliinistä vaikutusta (vaikkakin tärkeitä joissakin esimerkeissä), yliarvioidaan yleensä huomattavasti, ja yleinen esimerkki, jota käytetään virheellisesti osoittamaan tämän vaikutuksen merkitystä, on antikoagulantti varfariini. Varfariini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin (>95%) ja sen terapeuttinen indeksi on alhainen. Koska alhainen terapeuttinen indeksi osoittaa, että lääkkeen käytössä on suuri myrkyllisyysriski, mahdolliset varfariinipitoisuuden lisäykset voivat olla hyvin vaarallisia ja johtaa verenvuotoon. Hevosilla on hyvin totta, että jos varfariinia ja fenyylibutatsonia annetaan samanaikaisesti, hevoselle voi kehittyä verenvuotoja, jotka voivat johtaa kuolemaan. Tämän selitetään usein johtuvan siitä, että fenyylibutatsoni erittää varfariinia plasmaproteiinistaan, jolloin vapaan varfariinin pitoisuus kasvaa ja sen antikoagulanttivaikutus kasvaa. Todellinen ongelma on kuitenkin se, että fenyylibutatsoni häiritsee maksan kykyä metaboloida varfariinia, joten vapaata varfariinia ei voida metaboloida kunnolla tai erittyä. Tämä johtaa vapaan varfariinin lisääntymiseen ja siitä johtuviin verenvuotokysymyksiin.