Entrée OMIM – #235730 – SYNDROME DE MOWAT-WILSON; FAUVES

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Mowat-Wilson (FAUVES) est causé par une mutation hétérozygote de novo du gène ZEB2 (605802) sur le chromosome 2q22.

Le syndrome de Mowat-Wilson (TOWS) est un trouble du développement complexe autosomique dominant; les individus présentant des mutations fonctionnelles nulles présentent un retard mental, un développement moteur retardé, une épilepsie et un large spectre de caractéristiques cliniquement hétérogènes suggérant des neurocristopathies aux niveaux céphalique, cardiaque et vagal. Le syndrome de Mowat-Wilson présente de nombreuses caractéristiques cliniques en commun avec le syndrome de Goldberg-Shprintzen (609460) mais les 2 troubles sont génétiquement distincts (Mowat et al., 2003). Le syndrome de Goldberg-Shprintzen est causé par une mutation du gène KIFBP (609367) sur le chromosome 10q.

Mowat et al. (1998) ont décrit 6 enfants non apparentés avec un phénotype facial distinctif en association avec un retard mental, une microcéphalie et une petite taille. Quatre des enfants ont présenté la maladie de Hirschsprung pendant la période néonatale; un cinquième enfant a reçu un diagnostic de maladie de Hirschsprung après des années de constipation. L’un des 4 patients présentait une délétion interstitielle du chromosome 2 del(2) (q21q23). Tous les patients décrits par Mowat et al. (1998) étaient des cas isolés, suggérant un syndrome de gène contigu ou un trouble dominant d’un seul gène impliquant un locus pour la RSSC situé au 2q22-q23.

Parmi plus de 200 cas de maladie de Hirschsprung, Wakamatsu et al. (2001) ont constaté que 5 patients présentaient une maladie de Hirschsprung associée à une microcéphalie, un retard mental, une épilepsie et des traits faciaux caractéristiques. Ces 5 patients étaient tous des cas isolés, et 3 d’entre eux étaient compliqués par une cardiopathie congénitale, y compris un canal artériel patent et / ou un défaut septal ventriculaire. Tous les patients avaient un poids normal à la naissance; une microcéphalie, un hypertélorisme, un strabisme convergent et un pont nasal large ont été observés dans tous les cas, avec des traits faciaux similaires à ceux précédemment rapportés par Mowat et al. (1998). La surdité, les défauts de pigmentation, le colobome de l’iris, la ptose et la fente palatine n’ont pas été observés. Le patient 1 a également eu une translocation t(2; 13) (q22; q22).

Yamada et al. (2001) ont démontré que la maladie de Hirschsprung était absente chez 6 patients présentant des mutations du gène ZFHX1B qui présentaient par ailleurs des caractéristiques similaires à celles des patients ayant déjà rapporté une mutation positive (voir, p. ex., 605802.0002). Toutes les mutations étaient de novo et se sont produites dans 1 allèle. Le large spectre de caractéristiques suggérait des neurocristopathies aux niveaux céphalique, cardiaque et vagal.

Yoneda et al. (2002) ont rapporté une femme de 48 ans, née de parents non anglophones, qui avait un retard mental d’apparition infantile tardive et a développé un mégacôlon à l’âge adulte. Bien que le patient ne présente pas de caractéristiques cliniques typiques de la maladie de Hirschsprung – syndrome de retard mental, une délétion identifiée dans l’exon 3 du gène ZFHX1B (605802.0011). On a noté qu’elle avait un retard mental dans l’enfance, mais elle a reçu une éducation complète à l’école primaire. Elle souffrait parfois de constipation, mais n’avait pas besoin de médicaments avant l’âge de 48 ans, alors qu’elle présentait une constipation sévère et qu’elle présentait un mégacôlon. Ce patient semblait donc représenter une étape intermédiaire entre la maladie de Hirschsprung à part entière – syndrome de retard mental et la maladie de Hirschsprung – syndrome de retard mental sans maladie de Hirschsprung.

Amiel et coll. (2001) ont trouvé des délétions ZFHX1B à grande échelle ou des mutations tronquées chez 8 des 19 patients atteints de la maladie de Hirschsprung et d’un retard mental. Ils ont trouvé des caractéristiques fréquentes telles que l’hypospadias et l’agénésie du corps calleux. Un des patients présentant une mutation de délétion avait déjà été rapporté par Tanaka et al. (1993) d’avoir le syndrome de Goldberg-Shprintzen. Amiel et coll. (2001) ont déclaré que 2 autres patients présentaient le syndrome de Goldberg-Shprintzen (Hurst et al., 1988, patient 3; Ohnuma et coll., 1997) avait très probablement le syndrome de Mowat-Wilson.

Ohnuma et al. (1997) ont décrit un garçon japonais qui a été noté pendant la période néonatale pour avoir une hypotonie et une mauvaise succion. La colostomie d’urgence a été réalisée à l’âge de 6 jours en raison d’une constipation sévère, d’une distension abdominale et d’un mégacôlon congénital. Les résultats histologiques d’une biopsie rectale ont montré une aganglionose du plexus sous-muqueux et ont confirmé la maladie de Hirschsprung à segment court. Le patient a été référé à l’âge de 15 mois en raison d’épilepsie. Il avait des cheveux clairsemés sur le cuir chevelu, un front incliné, des sourcils clairsemés, un télécanthe, un large pont nasal, de grandes oreilles et un menton pointu, une septale ventriculaire, une hypospadieavec un scrotum bifide, une syndactylie cutanée entre les deuxième et troisième doigts et des pieds à fond basculant. Un scanner cérébral a révélé des sulci proéminents et une dilatation des ventricules, indiquant une atrophie cérébrale ou une hypoplasie. L’IRM cérébrale a montré une perte de volume parenchymateux, en particulier de la substance blanche, du corps calleux mince et hypoplasique avec rostre, genu et configuration absents. La commissure antérieure était absente.

Zweier et al. (2002) ont analysé le gène ZFHX1B chez 5 patients, dont 3 étaient atteints du syndrome de la maladie de Hirschsprung, 2 avec et 1 sans le phénotype facial décrit par Mowat et al. (1998), et dont 2 avaient la gestalt faciale distincte sans maladie de Hirschsprung. Zweier et coll. (2002) ont exclu des délétions importantes chez les 5 patients et ont trouvé des mutations tronquées de ZFHX1B (605802.0007- 605802.0010) chez les 4 patients présentant le phénotype facial caractéristique, mais pas chez le patient atteint de la maladie syndromique de Hirschsprung sans apparence faciale distincte. Zweier et coll. (2002) ont suggéré d’appeler l’entité clinique de cette apparence faciale distincte, de ce retard mental et de ces MCM variables le syndrome de Mowat-Wilson.’

Wilson et al. (2003) ont présenté des données cliniques et des analyses de mutations d’une série de 23 patients atteints de la maladie de Hirschsprung – syndrome de retard mental, dont 21 avaient des mutations ou des délétions ZFHX1B prouvées et 15 étaient inédites. Deux patients présentant les caractéristiques typiques (1 avec et 1 sans HSCR) n’avaient pas d’anomalies détectables de ZFHX1B. Wilson et al. (2003) ont souligné que ce syndrome peut être reconnu par le phénotype facial en l’absence de RSSC ou d’autres anomalies congénitales, et qu’il doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de dysmorphisme avec retard mental sévère et présence ou absence d’épilepsie. Ils ont fourni de nombreuses photographies illustrant les changements de dysmorphisme facial avec l’âge. Les jeunes enfants ont tendance à avoir une expression souriante bouche ouverte avec un visage surélevé. Les sourcils sont horizontaux et en forme de coin (médialement larges) et largement séparés. Plus tard dans l’enfance, la pointe nasale s’allonge et déprime, surplombant le philtre. La moitié supérieure du profil nasal devient convexe, tendant à produire un profil aquilin. Le menton s’allonge et le prognathisme se développe.

Zweier et al. (2003) ont déclaré qu’en plus d’un retard mental grave, d’une gestalt faciale reconnaissable, d’une microcéphalie pré ou postnatale et d’un retard de croissance postnatal, les caractéristiques du syndrome de Mowat-Wilson comprennent des convulsions (82%) et des malformations telles que la RSSC (67,6%), des malformations cardiaques congénitales (47%) et une agénésie du corps calleux (35%). Parce que la RSSC ne survient que chez environ deux tiers des patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson, et les patients avec et sans RSSC peuvent être reconnus par d’autres caractéristiques, en particulier leur gestalt faciale distincte, Zweier et al. (2003) ont soutenu le syndrome de Mowat-Wilson comme une désignation plus appropriée. Les tailles de délétion et les points d’arrêt chez ces patients varient considérablement de 300 kb à au moins 11 Mo, excluant ainsi un véritable syndrome de microdélétion. L’origine parentale avait été déterminée chez 4 patients, et était paternelle en tout. Les patients présentant des délétions étaient très similaires à ceux présentant des mutations tronquées. Il n’y avait aucune corrélation entre le phénotype et la taille de la délétion jusqu’à 5 Mb; cependant, 1 patient avec une délétion plus importante d’environ 11 Mb a eu des crises précoces avec une évolution létale et une hypoplasie des gros orteils comme caractéristiques supplémentaires. Zweier et coll. (2003) ont décrit 4 patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson; dans 2 le diagnostic a été posé en raison de la RSSC et des caractéristiques associées, et dans les 2 autres en raison d’un retard mental associé à la gestalt faciale distincte en l’absence de RSSC.

Adam et coll. (2006) ont présenté les caractéristiques cliniques détaillées de 12 patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson. Tous avaient un trait facial caractéristique d’une pointe nasale proéminente avec la columelle s’étendant sous l’ala nasi. D’autres caractéristiques faciales communes comprenaient des oreilles en coupe avec des lobules charnus et retournés, des yeux profonds, un hypertélorisme, des sourcils larges et évasés médialement et un menton pointu. Adam et coll. (2006) ont également noté que les patients présentaient un malpositionnement des dents et une éruption dentaire retardée, une otite moyenne récurrente, un déficit de croissance postnatale en taille et en poids, des mamelons accessoires, de longs doigts effilés, une parole gravement altérée ou absente, un comportement heureux et des anomalies de l’artère pulmonaire et de la valve. Seulement 6 des 12 patients avaient la maladie de Hirschsprung, ce qui suggère qu’elle n’est pas nécessaire pour le diagnostic.

Strenge et al. (2007) ont signalé une fille atteinte du syndrome de Mowat-Wilson, confirmé par une analyse génétique, qui présentait de multiples anomalies cardiovasculaires congénitales, notamment un canal artériel patent, un défaut septal ventriculaire, une coarctation de l’aorte et une élingue de l’artère pulmonaire. Elle avait également une sténose sous-glottique et une sténose trachéale distale. Bien qu’elle souffrait de constipation, elle n’avait pas la maladie de Hirschsprung, ce qui, selon les auteurs, n’était pas nécessaire pour le diagnostic. D’autres caractéristiques cliniques majeures comprenaient une microcéphalie, un retard mental, une déficience de la parole, une épilepsie et un phénotype facial caractéristique avec hypertélorisme, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, de larges sourcils, une parcimonie latérale, une pointe nasale proéminente, un menton pointu, des oreilles avec des lobules retournés et un palais voûté.

Cecconi et coll. (2008) ont signalé 2 sœurs atteintes du syndrome de Mowat-Wilson confirmé par une analyse génétique. Les deux ont montré une agénésie du corps calleux lors du dépistage prénatal à environ 20 semaines de gestation. Une fille présentait des caractéristiques cardiaques normales, tandis que l’autre présentait une malformation cardiaque complexe avec coarctation aortique et sténose valvulaire, sténose valvulaire pulmonaire et anomalies septales multiples. Comme aucun des deux parents n’a été affecté, les auteurs ont postulé le mosaïcisme somatique de la lignée germinale.

Garavelli et al. (2009) ont étudié 19 patients italiens atteints du syndrome de Mowat-Wilson, dont 6 patients précédemment signalés (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et coll., 2004; Silengo et coll., 2004; Zweier et coll., 2005), qui avaient tous la gestalt faciale typique. Garavelli et coll. (2009) ont fourni des photographies montrant des changements dans le faciès caractéristique avec l’âge. Chez les enfants plus âgés, le visage semblait plus allongé, avec une mâchoire proéminente; les sourcils avaient tendance à devenir plus lourds, larges et horizontaux, généralement subdivisés par une ligne longitudinale médiane et un élément de parcimonie. L’extrémité nasale s’est allongée et est devenue plus déprimée, et la columelle était proéminente, donnant lieu à l’apparition d’un court philtre, et le profil nasal est devenu plus convexe. Chez les adolescents et les adultes, l’extrémité nasale surplombait le philtre, le visage avait tendance à s’allonger avec un prognathisme et un menton long, pointu ou en forme de ciseau pouvait être observé. Les lobes de l’oreille surélevés n’ont pas beaucoup changé au fil du temps, sauf que la dépression centrale est devenue moins remarquable. Garavelli et coll. (2009) ont également passé en revue les résultats cliniques publiés chez des patients atteints de mutations ZEB2.

Cordelli et coll. (2013) ont réalisé une étude rétrospective du phénotype de crise de 22 patients italiens avec des TONTE génétiquement confirmées. Les patients étaient âgés de 2 à 22 ans. L’âge moyen au début de la crise était de 14,5 mois (entre 1 et 108 mois), et tous les patients présentaient initialement une crise focale, souvent associée à de la fièvre, se manifestant de manière variable sous forme hypomotrice, versive ou clonique focale. Ce type a été suivi d’une forte prévalence de crises d’absence atypiques plus tard dans l’enfance. Les crises focales étaient plus fréquentes pendant la somnolence ou le sommeil. Au début des crises, l’EEG était normal ou ne montrait qu’un léger ralentissement de l’activité de fond. Cependant, la plupart des patients ont montré plus tard des décharges de pics et de vagues, principalement frontales, qui étaient parfois continues pendant le sommeil. Les crises étaient difficiles à contrôler avec des médicaments; seuls 9 patients ont obtenu une rémission avec plusieurs médicaments.

Bourchany et al. (2015) ont rapporté 4 patients non apparentés atteints du syndrome de Mowat-Wilson et de mutations du gène ZEB2 qui présentaient tous des malformations oculaires. Les anomalies oculaires comprenaient une microphtalmie, une microcornée, une bordure irrégulière de la pupille, une corectopie, une atrophie focale de l’iris, une goniodysgénèse, un colobome de l’iris et de la rétine, une atrophie ou une absence du nerf optique, un hyphème et des troubles de réfraction profonde, parfois associés à une vision sévèrement réduite. Toutes les malformations oculaires étaient asymétriques et souvent unilatérales, et tous les segments oculaires étaient impliqués. Notant que des anomalies oculaires étaient rarement rapportées dans les TONTE, les auteurs ont étudié la localisation des mutations ZEB2 chez 12 patients TOND présentant des malformations oculaires, mais n’ont pas décelé de corrélation génotype/phénotype. Ils ont également noté que les sibs décrits par McGaughran et al. (2005) ont présenté une variabilité intrafamiliale, 1 sib ayant un nerf optique aplasique avec un colobome choriorétinal central de l’œil gauche, et l’autre sib n’ayant aucune malformation oculaire.

Caractéristiques neuropsychologiques

Evans et al. (2012) ont évalué le comportement de 61 patients FAUCHÉS à l’aide d’une liste de contrôle remplie par les parents ou les soignants. Les données ont été comparées à celles de 122 personnes ayant une déficience intellectuelle (ID) d’autres causes. Les patients atteints de TONTE avaient tendance à avoir des comportements oraux significativement accrus, tels que mâcher ou manger des produits non alimentaires et grincer des dents, un taux accru de comportements répétitifs, une sous-réaction à la douleur et une humeur heureuse ou exaltée par rapport à ceux ayant d’autres causes d’identification. Les patients fauchés étaient significativement moins susceptibles de paraître déprimés, de pleurer facilement, de ne pas montrer d’affection ou de rester seuls par rapport à ceux ayant d’autres causes d’ID. Le phénotype comportemental global des FAUVES suggérait un affect heureux et un comportement sociable. Cependant, les personnes FAUCHÉES présentaient des niveaux de problèmes de comportement aussi élevés que ceux ayant une ID provenant d’autres causes, plus de 30% présentant des niveaux cliniquement significatifs de troubles du comportement ou émotionnels tels que des comportements perturbateurs, des troubles de la communication et de l’anxiété. Il n’a pas été possible de déterminer les niveaux de QI.

Neuroimagerie

Garavelli et al. (2017) ont examiné les IRM cérébrales de 54 patients de Mowat-Wilson présentant un défaut ZEB2 avéré, les ont comparées avec des caractéristiques identifiées dans un examen approfondi des cas publiés et ont évalué les corrélations génotype-phénotype. Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient des résultats d’IRM anormaux. Les caractéristiques les plus courantes étaient des anomalies du corps calleux (79,6% des cas), des anomalies de l’hippocampe (77,8%), une hypertrophie des ventricules cérébraux (68,5%) et des anomalies de la substance blanche (réduction de l’épaisseur 40,7%, altérations localisées du signal 22,2%). D’autres résultats cohérents étaient de gros ganglions de la base et des malformations corticales et cérébelleuses. La plupart des caractéristiques étaient sous-représentées dans la littérature. L’examen de la littérature a inclus 56 cas chez lesquels une IRM avait été réalisée et évaluée en détail.

La plupart des patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson présentent des mutations hétérozygotes de novo dans le gène ZEB2 (résumé de Ghoumid et al., 2013). Cependant, de rares frères et sœurs atteints ont été signalés, suggérant un mosaïcisme somatique de la lignée germinale chez 1 des parents (McGaughran et al., 2005; Cecconi et coll., 2008).

Cecconi et coll. (2008) ont signalé 2 sœurs atteintes du syndrome de Mowat-Wilson confirmé par une analyse génétique. Comme aucun des deux parents n’a été affecté, les auteurs ont postulé le mosaïcisme somatique de la lignée germinale. Y compris les rapports précédents, Cecconi et coll. (2008) ont estimé que le taux de récidive du syndrome de Mowat-Wilson pourrait atteindre 2,3% (4 sur 175; intervalle, 0,6 à 5,7%).

La prévalence du syndrome de Mowat-Wilson est estimée à 1 pour 50 000 à 70 000 naissances vivantes (résumé de Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) ont rapporté 2 patients non apparentés atteints du syndrome de Mowat-Wilson associé à des anomalies cytogénétiques entraînant une perturbation du gène ZEB2. Un patient présentait une délétion interstitielle de 0,6 Mb au chromosome 2q22, y compris l’intégralité du gène ZEB2, détectée par hybridation génomique comparative (CGH) à l’âge de 13 ans après que l’analyse cytogénétique conventionnelle eut révélé un caryotype normal. L’autre patient présentait un réarrangement chromosomique équilibré complexe, t(2; 12; 18) (q22.3; 12q22; q21.33), détectée par cytogénétique tôt dans l’enfance. Le point d’arrêt 2q22 s’est révélé plus tard dans l’intron 2 du gène ZEB2 lorsque le patient avait environ 19 ans. Les autres points d’arrêt chez ce patient n’étaient pas connus pour perturber les gènes. Engenheiro et coll. (2008) ont noté que les deux patients n’avaient reçu un diagnostic correct de syndrome de Mowat-Wilson qu’après une étude plus approfondie des résultats cytogénétiques initiaux, suggérant que le syndrome pouvait être sous-diagnostiqué.

Chez 4 patients sur 5 atteints de la maladie de Hirschsprung associée à une microcéphalie, un retard mental, une épilepsie et des traits faciaux caractéristiques du syndrome de Mowat-Wilson, Wakamatsu et al. (2001) ont identifié des changements pathogènes dans le gène ZEB2, y compris 1 délétion et 3 mutations (voir, par exemple, 605802.0001- 606802.0003). Aucune mutation n’a été identifiée chez ZEB2 chez le cinquième patient. Toutes les mutations se sont produites de novo.

Chez 3 patients initialement décrits par Mowat et al. (1998), Cacheux et coll. (2001) ont identifié des mutations dans le gène ZEB2 (voir, par exemple, 605802.0004).

Horn et al. (2004) ont rapporté 2 patients non apparentés atteints du syndrome de Mowat-Wilson diagnostiqués sur la base des traits faciaux caractéristiques; aucun des patients n’avait de RSSC. Les deux ont été trouvés pour avoir des délétions dans le gène ZFHX1B, confirmant le diagnostic.

Ishihara et al. (2004) ont identifié 5 nouvelles mutations non-sens et à décalage de cadre dans le gène ZFHX1B chez des patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson et ont caractérisé les caractéristiques cliniques et la base moléculaire d’un total de 27 cas avec des mutations ou des délétions dans ZFHX1B. Deux caractéristiques nouvelles, l’élingue de l’artère pulmonaire et le septum vaginal, ont été observées chez 2 patients, 1 avec un décalage de cadre et 1 avec une mutation non-sens, respectivement. Des crises de vomissements répétées ont été observées chez 5 patients; les auteurs ont suggéré que les crises étaient peut-être liées à l’épilepsie, car elles étaient contrôlées par des anticonvulsivants chez 1 patient. Deux de leurs patients présentant de grandes délétions (10,42 Mb et 8,83 Mb) avaient un développement psychomoteur significativement retardé, et 1 d’entre eux avait également une fente palatine et une maladie cardiaque compliquée, caractéristiques non précédemment rapportées chez les patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson.

McGaughran et al. (2005) ont décrit une sœur et un frère atteints du syndrome phénotypique de Mowat-Wilson chez lesquels ils ont identifié une délétion de 1 pb dans le gène ZFHX1B (605802.0013). La mutation n’a pas été trouvée dans l’ADN dérivé des lymphocytes des parents non affectés, suggérant un mosaïcisme de la lignée germinale chez les frères et sœurs. McGaughran et coll. (2005) ont déclaré qu’il s’agissait du premier rapport d’une récidive du syndrome de Mowat-Wilson.

Zweier et al. (2006) ont rapporté un garçon de 5 ans présentant des traits faciaux du syndrome de Mowat-Wilson mais présentant un phénotype inhabituellement léger et chez lequel ils ont identifié une hétérozygotie pour une mutation du site d’épissure dans le gène ZFHX1B (605802.0014). Le patient avait de larges sourcils évasés médialement, un hypertélorisme, un nez et un menton pointus et des lobes d’oreilles proéminents légèrement relevés, mais la gestalt faciale globale était moins frappante que celle de la plupart des patients FAUCHÉS. Son développement psychomoteur était bien meilleur que prévu pour les TONDEUSES classiques; à l’âge de 4 ans, il parlait en phrases complètes et contrôlait le sphincter. À l’exception d’une disposition accrue aux crises d’EEG et aux mesures corporelles au 3ème centile, il n’avait pas d’autres anomalies fréquemment observées chez les FAUCHES telles que l’agénésie ou l’hypoplasie du corps calleux, les malformations cardiaques congénitales, les anomalies urogénitales, la maladie de Hirschsprung ou la constipation.

Heinritz et coll. (2006) ont décrit un garçon de 2,5 ans avec une mutation faux sens hétérozygote de novo dans le gène ZFHX1B (605802.0015) qui avait le phénotype facial global du syndrome de Mowat-Wilson, mais avec une fente labiale et palatine et sans les sourcils caractéristiques. Le patient présentait également une brachytéléphalangie, qui, selon les auteurs, n’avait jamais été décrite auparavant dans le syndrome de Mowat-Wilson.

Dastot-Le Moal et al. (2007) ont déclaré que plus de 110 mutations différentes dans le gène ZEB2 avaient été décrites. Les mutations non-sens représentaient environ 41% des mutations ponctuelles connues et ont été localisées principalement dans l’exon 8. Aucune corrélation génotype-phénotype évidente n’a été observée.

De Pontual et al. (2006) ont génotypé le locus RET (164761) chez 30 patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson qui étaient connus pour avoir des mutations dans le gène ZFHX1B; aucune différence significative dans la distribution SNP de l’haplotype RET prédisposant au HSCR non syndromique (ATA) n’a été observée entre les patients TOWS avec et sans HSCR. De Pontual et al. (2006) ont conclu qu’il existe à la fois des cas de RET dépendants et des cas de RET indépendants et ont suggéré qu’au moins 1 gène modificateur supplémentaire doit être impliqué.

La majorité des mutations ZEB2 identifiées chez les patients atteints du syndrome de Mowat-Wilson conduisent à une haploinsuffisance par terminaison prématurée ou délétions géniques importantes. Chez 3 patients non apparentés présentant une forme bénigne de TONTE, Ghoumid et al. (2013) ont identifié 3 mutations fausses sens hétérozygotes différentes dans le gène ZEB2 (voir, par exemple, S1071P, 605802.0016 et H1045R, 605802.0017). Les 3 mutations se sont produites dans le domaine de l’amas de doigts de zinc C-terminal conservé. Des études d’expression fonctionnelle in vitro ont montré que ces 3 protéines mutantes perdaient la capacité de se lier au promoteur de l’E-cadhérine (CDH1;192090) et de réprimer la transcription de ce gène cible, en conséquence d’une perte de fonction et sans effet négatif dominant. Cependant, ces ARNM mutants ont montré un sauvetage phénotypique significatif des embryons de poissons zèbres morpholino knockout: sauvetage complet avec S1071P (84%) et sauvetage partiel avec H1045R (55%), indiquant qu’il s’agit d’allèles hypomorphes; l’ARNm de type sauvage a montré un sauvetage de 81%. Les patients présentaient une légère gestalt faciale de TONTE et une déficience intellectuelle modérée, mais pas de microcéphalie, de malformations cardiaques ou de RSSC. Le sauvetage embryonnaire variable était en corrélation avec la sévérité du phénotype des patients.