Omim Entry – # 235730-MOWAT-WILSON syndrom; MOWS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post eftersom Mowat-Wilson syndrom (MOWS) orsakas av de novo heterozygot mutation i ZEB2-genen (605802) på kromosom 2q22.

Mowat-Wilson syndrom (MOWS) är en autosomal dominerande komplex utvecklingsstörning; individer med funktionella nollmutationer närvarande med mental retardation, försenad motorisk utveckling, epilepsi och ett brett spektrum av kliniskt heterogena egenskaper som tyder på neurokristopatier vid cefaliska, hjärt-och vagala nivåer. Mowat-Wilson syndrom har många kliniska egenskaper gemensamt med Goldberg-Shprintzen syndrom (609460) men de 2 störningarna är genetiskt distinkta (Mowat et al., 2003). Goldberg-Shprintzen syndrom orsakas av mutation i kifbp-genen (609367) på kromosom 10Q.

Mowat et al. (1998) beskrev 6 orelaterade barn med en distinkt ansiktsfenotyp i samband med mental retardation, mikrocefali och kort statur. Fyra av barnen fick Hirschsprungs sjukdom under den nyfödda perioden; ett femte barn diagnostiserades med Hirschsprungs sjukdom efter år av förstoppning. En av de 4 patienterna hade en interstitiell deletion av kromosom 2 del (2) (q21q23). Alla patienter som beskrivs av Mowat et al. (1998) var isolerade fall, vilket tyder på ett sammanhängande gensyndrom eller en dominerande enda genstörning som involverar ett locus för HSCR belägen vid 2q22-q23.

bland mer än 200 fall av Hirschsprungs sjukdom, Wakamatsu et al. (2001) fann att 5 patienter presenterade Hirschsprungs sjukdom associerad med mikrocefali, mental retardation, epilepsi och karakteristiska ansiktsdrag. Dessa 5 patienter var alla isolerade fall, och 3 av dem var komplicerade av medfödd hjärtsjukdom, inklusive patent ductus arteriosus och/eller ventrikulär septal defekt. Alla patienter hade normala födelsevikter; mikrocefali, hypertelorism, konvergent strabismus, och bred näsbrygga observerades i alla fall, med ansiktsdrag som liknar de som tidigare rapporterats av Mowat et al. (1998). Dövhet, pigmenteringsdefekter, iriskolobom, ptos och gomspalt observerades inte. Patient 1 hade också en T(2;13) (q22; q22) translokation.

Yamada et al. (2001) visade att Hirschsprungs sjukdom var frånvarande hos 6 patienter med mutationer i zfhx1b-genen som annars hade egenskaper som liknar tidigare rapporterade mutationspositiva patienter (se t. ex., 605802.0002). Alla mutationer var de novo och inträffade i 1 allel. Det breda spektrumet av funktioner föreslog neurokristopatier vid cefaliska, hjärt-och vagala nivåer.

Yoneda et al. (2002) rapporterade en 48-årig kvinna, född av icke-konsanguineous föräldrar, som hade sen infantil början mental retardation och utvecklade megacolon i vuxen ålder. Även om patienten inte hade några typiska kliniska egenskaper hos Hirschsprungs sjukdom-mental retardationssyndrom, identifierades en deletion i exon 3 av zfhx1b-genen (605802.0011). Hon noterades ha mental retardation i barndomen men fick full utbildning i grundskolan. Hon hade ibland förstoppning men krävde inte medicinering förrän 48 år, när hon presenterade svår förstoppning och visade sig ha megacolon. Denna patient verkade således representera ett mellanstadium mellan det fullblåsta Hirschsprungs sjukdom-mental retardationssyndrom och Hirschsprungs sjukdom-mental retardationssyndrom utan Hirschsprungs sjukdom.

Amiel et al. (2001) fann storskaliga zfhx1b-deletioner eller trunkerande mutationer hos 8 av 19 patienter med Hirschsprungs sjukdom och mental retardation. De fann frekventa funktioner som hypospadier och agenes av corpus callosum. En av patienterna med en deletionsmutation hade tidigare rapporterats av Tanaka et al. (1993) att ha Goldberg-Shprintzen syndrom. Amiel et al. (2001) uppgav att 2 andra patienter rapporterade att ha Goldberg-Shprintzen syndrom (Hurst et al., 1988, patient 3; Ohnuma et al., 1997) hade troligen Mowat-Wilson syndrom.

Ohnuma et al. (1997) beskrev en japansk pojke som noterades under den nyfödda perioden för att ha hypotoni och dålig sugning. Akut kolostomi utfördes vid 6 års ålder på grund av svår förstoppning, buk distans och medfödd megacolon. Histologiska fynd av en rektal biopsi visade aganglionos av submukosal plexus och bekräftade kort segment Hirschsprungs sjukdom. Patienten hänvisades vid 15 års ålder på grund av epilepsi. Han hade gles hår i hårbotten, en sluttande panna, glesa ögonbryn, telecanthus, bred näsbrygga, stora öron och spetsig haka, ventrikulär septaldefekt, hypospadier med bifid pungen, kutan syndaktyly mellan andra och tredje fingrarna och vippbotten. En hjärn-CT avslöjade framträdande sulci och dilatation av ventriklar, vilket indikerar hjärnatrofi eller hypoplasi. Hjärnan MRI visade förlust av parenkymal volym, särskilt av den vita substansen, tunn och hypoplastisk corpus callosum med frånvarande talarstol, genu, och konfiguration. Den främre kommissuren var frånvarande.

Zweier et al. (2002) analyserade zfhx1b-genen hos 5 patienter, varav 3 hade Hirschsprungs sjukdomssyndrom, 2 med och 1 utan ansiktsfenotypen som beskrivs av Mowat et al. (1998), och 2 av dem hade den distinkta ansiktsgestalten utan Hirschsprungs sjukdom. Zweier et al. (2002) utesluter stora borttagningar hos alla 5 patienter och fann trunkerande zfhx1b-mutationer (605802.0007-605802.0010) hos alla 4 patienter med den karakteristiska ansiktsfenotypen men inte hos patienten med syndromisk Hirschsprungsjukdom utan det distinkta ansiktsutseendet. Zweier et al. (2002) föreslog att man kallade den kliniska enheten för detta distinkta ansiktsutseende, mental retardation och variabel MCAs ’Mowat-Wilson syndrom.’

Wilson et al. (2003) presenterade kliniska data och mutationsanalyser från en serie av 23 patienter med Hirschsprungs sjukdom-mental retardationssyndrom, varav 21 hade bevisat zfhx1b-mutationer eller deletioner och 15 var tidigare opublicerade. Två patienter med de typiska egenskaperna (1 med och 1 utan HSCR) hade inte detekterbara abnormiteter hos ZFHX1B. Wilson et al. (2003) betonade att detta syndrom kan kännas igen av ansiktsfenotypen i frånvaro av antingen HSCR eller andra medfödda anomalier, och att det måste beaktas vid differentiell diagnos av dysmorfism med svår mental retardation och närvaro eller frånvaro av epilepsi. De gav många fotografier som illustrerar ansiktsdysmorfism förändras med åldern. Små barn tenderar att ha ett leende uttryck med öppen mun med ett upplyft ansikte. Ögonbrynen är horisontella och kilformade (medialt breda) och brett separerade. I senare barndom förlänger nässpetsen och deprimerar, överhängande filtrumet. Den övre halvan av näsprofilen blir konvex och tenderar att producera en akilinprofil. Hakan förlängs och prognathism utvecklas.

Zweier et al. (2003) uppgav att förutom allvarlig mental retardation, igenkännlig ansiktsgestalt, pre – eller postnatal mikrocefali och postnatal tillväxt retardation, inkluderar funktioner i Mowat-Wilson syndrom anfall (82%) och missbildningar såsom HSCR (67,6%), medfödda hjärtfel (47%) och agenes av corpus callosum (35%). Eftersom HSCR förekommer hos endast cirka två tredjedelar av patienterna med Mowat-Wilson syndrom, och patienter med och utan HSCR kan kännas igen av andra funktioner, särskilt deras distinkta ansiktsgestalt, Zweier et al. (2003) stödde Mowat-Wilson syndrom som en mer lämplig beteckning. Deletionsstorlekar och brytpunkter hos dessa patienter varierar mycket från 300 kb till minst 11 Mb, vilket utesluter ett verkligt mikrodeletionssyndrom. Föräldrarnas ursprung hade bestämts hos 4 patienter och var faderligt i alla. Patienter med deletioner var mycket lik de med stympande mutationer. Det fanns ingen korrelation mellan fenotypen och storleken på deletion upp till 5 Mb; emellertid hade 1 patient med en större deletion på cirka 11 Mb tidiga anfall med en dödlig kurs och hypoplasi hos de stora tårna som ytterligare funktioner. Zweier et al. (2003) beskrev 4 patienter med Mowat-Wilson syndrom; i 2 ställdes diagnosen på grund av HSCR och tillhörande funktioner, och i den andra 2 på grund av mental retardation associerad med den distinkta ansiktsgestalten i frånvaro av HSCR.

Adam et al. (2006) presenterade detaljerade kliniska egenskaper hos 12 patienter med Mowat-Wilson syndrom. Alla hade en karakteristisk ansiktsegenskap hos en framträdande nässpets med columella som sträckte sig under ala nasi. Andra vanliga ansiktsdrag inkluderade kupade öron med köttiga, uppåtvända lobuler, djupa ögon, hypertelorism, medialt utsvängda och breda ögonbryn och spetsig haka. Adam et al. (2006) noterade också att patienter hade felaktig placering av tänderna och försenad tandutbrott, återkommande otitis media, postnatal tillväxtbrist i både höjd och vikt, tillbehörsnipplar, långa, avsmalnande fingrar, allvarligt nedsatt eller frånvarande tal, lycklig uppförande och lungartär och ventilanomalier. Endast 6 av de 12 patienterna hade Hirschsprungs sjukdom, vilket tyder på att det inte krävs för diagnosen.

Strenge et al. (2007) rapporterade en flicka med Mowat-Wilson syndrom, bekräftad av genetisk analys, som hade flera medfödda kardiovaskulära anomalier, inklusive patent ductus arteriosus, ventrikulär septal defekt, aortakoarktation och en lungartärsling. Hon hade också subglottisk stenos och distal trakeal stenos. Trots att hon hade förstoppning hade hon inte Hirschsprungs sjukdom, vilket författarna noterade inte var nödvändigt för diagnos. Andra viktiga kliniska funktioner inkluderade mikrocefali, mental retardation, talsvårigheter, epilepsi och karakteristisk ansiktsfenotyp med hypertelorism, nedåtgående palpebrala sprickor, breda ögonbryn, lateral sparseness, framträdande nässpets, spetsig haka, öron med uppåtvända lobuler och en högbågad gom.

Cecconi et al. (2008) rapporterade 2 systrar med Mowat-Wilson syndrom bekräftat genom genetisk analys. Båda visade agenes av corpus callosum vid prenatal screening vid cirka 20 veckors graviditet. En flicka hade normala hjärtfunktioner, medan den andra hade en komplex hjärtmissbildning med aortakoarktation och valvulär stenos, lungventilstenos och flera septaldefekter. Eftersom ingen av föräldrarna påverkades, författarna postulerade germline somatisk mosaicism.

Garavelli et al. (2009) studerade 19 italienska patienter med Mowat-Wilson syndrom, inklusive 6 tidigare rapporterade patienter (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), som alla hade den typiska ansiktsgestalten. Garavelli et al. (2009) tillhandahöll fotografier som visar förändringar i de karakteristiska faciesna med åldern. Hos äldre barn verkade ansiktet mer långsträckt, med en framträdande käke; ögonbrynen tenderade att bli tyngre, breda och horisontella, vanligtvis uppdelade av en mittlängdslinje och ett element av sparseness. Nässpetsen förlängdes och blev mer deprimerad, och columella var framträdande, vilket gav upphov till utseendet på ett kort Filtrum, och näsprofilen blev mer konvex. Hos ungdomar och vuxna, nässpetsen overhung Filtrum, ansiktet tenderade att förlänga med prognathism, och en lång, spetsig eller ’mejselformad’ haka kan observeras. De upphöjda öronloberna förändrades inte mycket över tiden, förutom att den centrala depressionen blev mindre anmärkningsvärd. Garavelli et al. (2009) granskade också de publicerade kliniska fynden hos MOWS-patienter med ZEB2-mutationer.

Cordelli et al. (2013) utförde en retrospektiv studie av anfallsfenotypen av 22 italienska patienter med genetiskt bekräftade klippor. Patienterna varierade i ålder från 2 till 22 år. Medelåldern vid anfall var 14,5 månader (intervall, 1-108 månader), och alla patienter uppvisade initialt ett fokalt anfall, ofta förknippat med feber, manifesterat varierande som hypomotorisk, versiv eller fokal klonisk. Denna typ följdes av en hög förekomst av atypiska frånvarobeslag senare i barndomen. Fokala anfall var vanligare under dåsighet eller sömn. Vid anfall av anfall var EEG normalt eller visade endast mild avmattning av bakgrundsaktiviteten. De flesta patienter visade emellertid senare spik-och vågutsläpp, främst frontal, som ibland var kontinuerliga under sömnen. Kramperna var svåra att kontrollera med medicinering; endast 9 patienter uppnådde remission med flera mediciner.

Bourchany et al. (2015) rapporterade 4 orelaterade patienter med Mowat-Wilson syndrom och mutationer i ZEB2-genen som alla uppvisade ögonmissbildningar. Okulära anomalier inkluderade mikroftalmi, mikrokornea, oregelbunden gräns för pupill, corectopia, fokal irisatrofi, goniodysgenes, iris och retinal kolobom, atrofi eller frånvaro av optisk nerv, hyphema och djupa brytningsproblem, ibland förknippade med kraftigt nedsatt syn. Alla ögonmissbildningar var asymmetriska och ofta ensidiga, och alla ögonsegment var inblandade. Noterar att ögonavvikelser sällan rapporterades i klippor, författarna studerade platsen för ZEB2-mutationer hos 12 KLIPPPATIENTER med okulära missbildningar, men urskiljde inte några genotyp/fenotypkorrelationer. De noterade också att de sibs som beskrivs av McGaughran et al. (2005) uppvisade intrafamilial variabilitet, med 1 sib som hade en aplastisk optisk nerv med centralt korioretinal kolobom i vänstra ögat, och den andra sib hade inga ögonmissbildningar.

neuropsykologiska egenskaper

Evans et al. (2012) utvärderat beteende hos 61 MOWS-patienter med hjälp av en checklista fylld av föräldrar eller vårdgivare. Uppgifterna jämfördes med de från 122 personer med intellektuell funktionsnedsättning (ID) från andra orsaker. Patienter med klippor tenderade att ha signifikant ökat Oralt beteende som att tugga eller äta icke-matvaror och tandslipning, ökad frekvens av repetitiva beteenden, underreaktivitet mot smärta och glad eller upprymd humör jämfört med dem med andra ID-orsaker. Patienter med klippor var signifikant mindre benägna att verka deprimerade, gråta lätt, inte visa tillgivenhet eller förbli ensamma jämfört med dem med andra ID-orsaker. Den övergripande MOWS beteende fenotyp var tyder på en lycklig påverka och sällskaplig uppträdande. De med klippor visade emellertid lika höga nivåer av beteendeproblem som de med ID från andra orsaker, med över 30% som visar kliniskt signifikanta nivåer av beteendemässiga eller känslomässiga störningar som störande beteende, kommunikationsstörningar och ångest. Det var inte möjligt att fastställa IQ-nivåer.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) granskade hjärnan Mr av 54 Mowat-Wilson-patienter med en beprövad ZEB2-defekt, jämförde dem med funktioner som identifierades i en grundlig granskning av publicerade fall och utvärderade genotyp-fenotypkorrelationer. Nittiosex procent av patienterna hade onormala MR-resultat. De vanligaste egenskaperna var anomalier av corpus callosum (79,6% av fallen), hippocampala abnormiteter (77,8%), utvidgning av cerebrala ventriklar (68,5%) och avvikelser i vit substans (minskning av tjocklek 40,7%, lokaliserade signalförändringar 22,2%). Andra konsekventa fynd var stora basala ganglier och kortikala och cerebellära missbildningar. De flesta funktioner var underrepresenterade i litteraturen. Litteraturöversikten inkluderade 56 fall i vilka Mr hade utförts och utvärderats i detalj.

de flesta patienter med Mowat-Wilson syndrom har de novo heterozygota mutationer i ZEB2-genen (sammanfattning av Ghoumid et al., 2013). Emellertid har sällsynta drabbade sibs rapporterats, vilket tyder på somatisk mosaicism hos 1 av föräldrarna (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) rapporterade 2 systrar med Mowat-Wilson syndrom bekräftat genom genetisk analys. Eftersom ingen av föräldrarna påverkades, författarna postulerade germline somatisk mosaicism. Inklusive tidigare rapporter, Cecconi et al. (2008) uppskattade att återfallsfrekvensen för Mowat-Wilson syndrom kan vara så hög som 2,3% (4 av 175; intervall, 0,6-5,7%).

förekomsten av Mowat-Wilson syndrom uppskattas till 1 per 50 000-70 000 levande födda (sammanfattning av Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) rapporterade 2 orelaterade patienter med Mowat-Wilson syndrom associerat med cytogenetiska abnormiteter som resulterade i störning av ZEB2-genen. En patient hade en interstitiell 0,6-Mb-deletion vid kromosom 2q22 inklusive hela ZEB2-genen som detekterades genom array comparative genomic hybridization (CGH) vid 13 års ålder efter konventionell cytogenetisk analys rapporterade en normal karyotyp. Den andra patienten hade en komplex balanserad kromosomal omläggning, t(2;12;18)(q22.3;12q22;q21.33), upptäckt av cytogenetik tidigt i barndomen. 2q22-brytpunkten befanns senare vara i intron 2 av ZEB2-genen när patienten var ungefär 19 år gammal. De andra brytpunkterna i denna patient var inte kända för att störa några gener. Engenheiro et al. (2008) noterade att båda patienterna endast diagnostiserades korrekt med Mowat-Wilson syndrom efter att initiala cytogenetiska fynd undersöktes ytterligare, vilket tyder på att syndromet kan vara underdiagnostiserat.

hos 4 av 5 patienter med Hirschsprungs sjukdom associerad med mikrocefali, mental retardation, epilepsi och karakteristiska ansiktsdrag hos Mowat-Wilson syndrom, Wakamatsu et al. (2001) identifierade patogena förändringar i ZEB2-genen, inklusive 1-deletion och 3-mutationer (se t.ex. 605802.0001-606802.0003). Ingen mutation identifierades i ZEB2 hos den femte patienten. Alla mutationer inträffade de novo.

hos 3 patienter som ursprungligen beskrivits av Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) identifierade mutationer i ZEB2-genen (se t.ex. 605802.0004).

Horn et al. (2004) rapporterade 2 orelaterade patienter med Mowat-Wilson syndrom diagnostiserat på grundval av de karakteristiska ansiktsegenskaperna; ingen av patienterna hade HSCR. Båda befanns ha deletioner i zfhx1b-genen, vilket bekräftar diagnosen.

Ishihara et al. (2004) identifierade 5 nya nonsens-och frameshiftmutationer i zfhx1b-genen hos patienter med Mowat-Wilson-syndrom och karakteriserade de kliniska egenskaperna och molekylär basis av totalt 27 fall med mutationer eller deletioner i ZFHX1B. Två nya funktioner, lungartärsling och vaginal septum, observerades hos 2 patienter, 1 med en ramförskjutning respektive 1 med en nonsensmutation. Upprepade kräkningsattacker sågs hos 5 patienter; författarna föreslog att attackerna eventuellt var relaterade till epilepsi, eftersom de kontrollerades av antikonvulsiva medel hos 1 patient. Två av deras patienter med stora deletioner (10,42 Mb och 8,83 Mb) hade signifikant fördröjd psykomotorisk utveckling, och 1 av dem hade också en gomspalt och komplicerad hjärtsjukdom, funktioner som inte tidigare rapporterats hos patienter med Mowat-Wilson syndrom.

McGaughran et al. (2005) beskrev en syster och bror med fenotypiskt Mowat-Wilson-syndrom där de identifierade en 1-bp-deletion i zfhx1b-genen (605802.0013). Mutationen hittades inte i de opåverkade föräldrarnas Lymfocyt-härledda DNA, vilket tyder på bakteriemosaicism i sibs. McGaughran et al. (2005) uppgav att detta var den första rapporten om en sib-återfall av Mowat-Wilson syndrom.

Zweier et al. (2006) rapporterade en 5-årig pojke med ansiktsdrag av Mowat-Wilson syndrom men som uppvisade en ovanligt mild fenotyp och i vilken de identifierade heterozygositet för en skarvplatsmutation i zfhx1b-genen (605802.0014). Patienten hade medialt utsvängda breda ögonbryn, hypertelorism, spetsig näsa och haka, och framträdande, milt upplyfta örsnibbar, men den totala ansikts gestalt var mindre slående än de flesta MOWS patienter. Hans psykomotoriska utveckling var mycket bättre än väntat för klassiska klippor; vid 4 års ålder talade han i fullständiga meningar och hade sfinkterkontroll. Förutom ökad disposition för anfall på EEG och kroppsmätningar vid 3: e centilen hade han inga andra anomalier som ofta observerades hos klippor såsom agenes eller hypoplasi i corpus callosum, medfödda hjärtfel, urogenitala anomalier, Hirschsprungsjukdom eller förstoppning.

Heinritz et al. (2006) beskrev en 2,5-årig pojke med en de novo heterozygot missense-mutation i zfhx1b-genen (605802.0015) som hade den övergripande ansiktsfenotypen av Mowat-Wilson syndrom, men med klyvläpp och gom och saknade de karakteristiska ögonbrynen. Patienten hade också brachytelephalangy, som författarna uppgav aldrig hade beskrivits tidigare i Mowat-Wilson syndrom.

Dastot-Le Moal et al. (2007) uppgav att mer än 110 olika mutationer i ZEB2-genen hade beskrivits. Nonsensmutationer stod för cirka 41% av de kända punktliga mutationerna och har lokaliserats huvudsakligen i exon 8. Inga uppenbara korrelationer mellan genotyp och fenotyp har observerats.

de Pontual et al. (2006) genotypade ret (164761) locus hos 30 patienter med Mowat-Wilson syndrom som var kända för att ha mutationer i zfhx1b-genen; inga signifikanta skillnader i SNP-distribution av den icke-syndrom hscr-predisponerande RET haplotyp (ata) observerades mellan MOWS-patienter med och utan HSCR. De Pontual et al. (2006) drog slutsatsen att det finns både RET-beroende och RET-oberoende hscr-fall och föreslog att minst 1 mer modifieringsgen måste vara involverad.

majoriteten av ZEB2-mutationer identifierade hos patienter med Mowat-Wilson syndrom leder till haploinsufficiens genom för tidig uppsägning eller stora gendeletioner. I 3 orelaterade patienter med en mild form av klippor, Ghoumid et al. (2013) identifierade 3 olika heterozygota missensmutationer i ZEB2-genen (se t.ex. S1071P, 605802.0016 och H1045R, 605802.0017). Alla 3 mutationer inträffade i den konserverade C-terminala zinkfingerklusterdomänen. In vitro funktionella expressionsstudier visade att dessa 3 mutanta proteiner förlorade förmågan att binda till E-cadherin (CDH1; 192090) promotorn och att undertrycka transkription av denna målgen, i överensstämmelse med en funktionsförlust och utan en dominerande negativ effekt. Dessa mutanta mRNA visade emellertid signifikant fenotypisk räddning av morpholino knockout zebrafiskembryon: komplett räddning med S1071P (84%) och partiell räddning med H1045R (55%), vilket indikerar att de är hypomorfa alleler; wildtype mRNA visade 81% räddning. Patienterna hade mild ansiktsgestalt av klippor och måttlig intellektuell funktionsnedsättning, men ingen mikrocefali, hjärtfel eller HSCR. Den variabla embryonala räddningen korrelerade med svårighetsgraden av patienternas fenotyp.