OMIM Entry – # 235730 – MOWAT-WILSON SYNDROM; SEKÁ

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože Mowat-Wilson syndrom (SEKÁ) je způsobena de novo heterozygotní mutace v ZEB2 gen (605802) na chromozomu 2q22.

Mowat-Wilson syndrom (SEKÁ) je autosomálně dominantní komplexní vývojovou poruchou; jedinci s funkční null mutace přítomna mentální retardace, opožděný motorický vývoj, epilepsie, a široké spektrum klinicky heterogenní rysy připomínající neurocristopathies v cefalické, srdeční, a vagovou úrovně. Mowat-Wilson syndrom má mnoho klinické rysy společné s Goldberg-Shprintzen syndrom (609460), ale 2 poruchy jsou geneticky odlišné (Mowat et al., 2003). Goldberg-Shprintzenův syndrom je způsoben mutací v genu kifbp (609367) na chromozomu 10q.

Mowat et al. (1998) popsal 6 nesouvisejících dětí s výrazným fenotypem obličeje ve spojení s mentální retardací, mikrocefalií a krátkou postavou. Čtyři děti prezentovány s Hirschsprung nemoci v novorozeneckém období; páté dítě byl diagnostikován s Hirschsprung nemoc po letech zácpa. Jeden ze 4 pacientů měl intersticiální deleci chromozomu 2 del (2) (q21q23). Všichni pacienti popsaní Mowatem a kol. (1998) byly izolované případy, které naznačují souvislý genový syndrom nebo dominantní poruchu jediného genu zahrnující lokus pro HSCR umístěný na 2q22-q23.

mezi více než 200 případy Hirschsprungovy choroby, Wakamatsu et al. (2001) zjistili, že 5 pacientů s Hirschsprungovou chorobou spojenou s mikrocefalií, mentální retardací, epilepsií a charakteristickými rysy obličeje. Těchto 5 pacientů byly všechny izolované případy a 3 z nich byly komplikovány vrozeným srdečním onemocněním, včetně patentového ductus arteriosus a/nebo defektu komorového septa. Všichni pacienti měli normální porodní váhy; mikrocefalie, hypertelorismus, konvergentní strabismus, a široký kořen nosu byly pozorovány ve všech případech, s obličejové rysy podobné těm, které již dříve uvedl Mowat et al. (1998). Hluchota, pigmentační defekty, kolobom duhovky, ptóza a rozštěp patra nebyly pozorovány. Pacient 1 měl také translokaci t(2;13)(q22;q22).

Yamada et al. (2001) prokázala, že Hirschsprung nemoc byla přítomna v 6 pacientů s mutacemi v ZFHX1B gen, který jinak měl vlastnosti podobné již bylo dříve oznámeno mutace-pozitivních pacientů (viz např., 605802.0002). Všechny mutace byly de novo a vyskytly se u 1 alely. Široké spektrum funkcí naznačovalo neurokristopatie na cefalické, srdeční a vagální úrovni.

Yoneda et al. (2002) uvádí, 48-rok-stará žena, narozený nonconsanguineous rodiče, kteří měli pozdní infantilní mentální retardací a vyvinul megakolon v dospělosti. Ačkoli pacient neměl žádné typické klinické příznaky Hirschsprungovy choroby-syndrom mentální retardace, delece identifikovaná v exonu 3 genu zfhx1b (605802.0011). V dětství měla mentální retardaci, ale na základní škole získala plné vzdělání. Někdy měla zácpu, ale nevyžadovala léky až do věku 48 let, když měla těžkou zácpu a bylo zjištěno, že má megakolon. Tento pacient tak se objevil představují mezistupeň mezi full-foukané Hirschsprung nemoci-mentální retardace syndrom a Hirschsprung nemoci-mentální retardace syndrom bez Hirschsprung nemoc.

Amiel et al. (2001) našel rozsáhlé delece ZFHX1B nebo zkracující mutace u 8 z 19 pacientů s Hirschsprungovou chorobou a mentální retardací. Našli časté rysy, jako jsou hypospadie a ageneze corpus callosum. Jeden z pacientů s deleční mutací byl dříve hlášen Tanaka et al. (1993) mít Goldbergův-Shprintzenův syndrom. Amiel et al. (2001) uvedl, že 2 další pacienti uváděli, že mají Goldbergův-Shprintzenův syndrom (Hurst et al., 1988, pacient 3; Ohnuma a kol., 1997) s největší pravděpodobností měl Mowat-Wilsonův syndrom.

Ohnuma et al. (1997) popsal japonského chlapce, který byl během novorozeneckého období zaznamenán jako hypotonie a špatné sání. Nouzová kolostomie byla provedena ve věku 6 dnů kvůli těžké zácpě, břišní distenzi a vrozenému megakolonu. Histologické nálezy z rektální biopsie ukázala aganglionosis z submukózní plexus a potvrdil, krátký segment Hirschsprung nemoc. Pacient byl postoupen ve věku 15 měsíců kvůli epilepsii. Měl řídké vlasy, šikmé čelo, řídké obočí, telecanthus, široký kořen nosu, velké uši, a špičatou bradou, defekt komorového septa, hypospadias s rozštěpený šourek, kožní syndactyly mezi druhou a třetí prsty, a rocker-bottom nohy. CT mozku odhalilo prominentní sulci a dilataci komor, což naznačuje atrofii mozku nebo hypoplazii. MRI mozku ukázala ztrátu parenchymálního objemu, zejména bílé hmoty, tenkého a hypoplastického corpus callosum s nepřítomným rostrum, genu a konfigurací. Přední komisura chyběla.

Zweier et al. (2002) analyzovali ZFHX1B genu u 5 pacientů, 3 z nich měla s Hirschsprung nemoc, syndrom, 2 s a 1 bez obličeje fenotyp popsaný Mowat et al. (1998) a 2 z nich měli zřetelný obličejový gestalt bez Hirschsprungovy choroby. Zweierová a spol. (2002) vyloučeny velké delece ve všech 5 pacientů, a zjistil, ořezávání ZFHX1B mutace (605802.0007-605802.0010) ve všech 4 pacientů s charakteristickou obličeje fenotyp, ale ne v pacienta s syndromový Hirschsprung nemoc bez zřetelný vzhled obličeje. Zweierová a spol. (2002) navrhl volat klinické subjekt této zřetelný vzhled obličeje, mentální retardace, a variabilní MCAs ‚Mowat-Wilson syndrom.“

Wilson et al. (2003) předložené klinické údaje a analýzy mutace z řady 23 pacientů s Hirschsprung nemoc-mentální retardace syndrom, z nichž 21 se ukázala ZFHX1B mutace nebo delece a 15 byly dříve nepublikované. Dva pacienti s typickými rysy (1 S A 1 bez HSCR)neměli detekovatelné abnormality ZFHX1B. Wilson a kol. (2003) zdůraznil, že tento syndrom může být uznána obličeje fenotyp v nepřítomnosti buď HSCR nebo jiné vrozené anomálie, a že je třeba zvážit v diferenciální diagnóze dysmorphism s těžkou mentální retardací a přítomnost nebo absence epilepsie. Poskytli četné fotografie ilustrující změny dysmorfismu obličeje s věkem. Malé děti mají tendenci mít usměvavý výraz s otevřenými ústy s povznesenou tváří. Obočí je vodorovné a klínovité (mediálně široké) a široce oddělené. V pozdějším dětství se nosní špička prodlužuje a stlačuje a převyšuje philtrum. Horní polovina nosního profilu se stává konvexní a má tendenci vytvářet aquilinový profil. Brada se prodlužuje a prognathismus se vyvíjí.

Zweier et al. (2003) uvádí, že kromě těžké mentální retardace, rozpoznatelné obličeje gestalt, pre – a postnatální mikrocefalie, a postnatální retardace růstu, funkce Mowat-Wilson syndrom zahrnovat záchvaty (82%) a vady, jako jsou HSCR (67.6%), vrozené srdeční vady (47%), a ageneze corpus callosum (35%). Protože HSCR se vyskytuje pouze přibližně dvě třetiny pacientů s Mowat-Wilson syndrom, a u pacientů s a bez HSCR může být uznána další funkce, zejména jejich výrazné obličejové gestalt Zweier et al. (2003) podporoval Mowat-Wilsonův syndrom jako vhodnější označení. Velikost delece a zarážky u těchto pacientů se značně liší od 300 kb do nejméně 11 Mb, což vylučuje skutečný mikrodeleční syndrom. Rodičovský původ byl stanoven u 4 pacientů a byl otcovský ve všech. Pacienti s delecemi byli velmi podobní pacientům se zkrácenými mutacemi. Tam byl žádná korelace mezi fenotypem a velikost smazání až 5 Mb; nicméně, 1 pacient s větší smazání přibližně 11 Mb měl brzy záchvaty s letální průběh a hypoplazie velké prsty jako další funkce. Zweierová a spol. (2003) popsal 4 pacientů s Mowat-Wilson syndrom; v 2 diagnóza byla provedena, protože HSCR a související funkce, a v druhé 2, protože mentální retardace spojená s výraznou obličeje gestalt v nepřítomnosti HSCR.

Adam et al. (2006) představil podrobné klinické rysy 12 pacientů s Mowat-Wilsonovým syndromem. Všichni měli charakteristický rys obličeje prominentní nosní špičky s columellou sahající pod ala nasi. Další společné rysy obličeje zahrnuty baňaté uši s masitými, obrácený lobules, hluboko posazené oči, hypertelorismus, mediálně rozšířený a široké obočí, a špičatou bradou. Adam a kol. (2006) také poznamenal, že pacienti měli malpositioning zuby a opožděné prořezávání zubů, opakující se zánět středního ucha, postnatální růst deficitu v obou výšku a váhu, příslušenství bradavky, dlouhý, zužující se prsty, těžce poškozenou nebo chybějící řeč, šťastný chování, a plicní tepny a ventil anomálie. Pouze 6 z 12 pacientů mělo Hirschsprungovu chorobu, což naznačuje, že pro diagnózu není nutné.

Strenge et al. (2007) uvádí, dívka s Mowat-Wilson syndrom, potvrdily genetické analýzy, který měl více kongenitální kardiovaskulární anomálie, včetně otevřeného ductus arteriosus, defekt komorového septa, koarktace aorty a plicní tepny praku. Měla také subglotickou stenózu a distální tracheální stenózu. Přestože měla zácpu, neměla Hirschsprungovu chorobu, kterou autoři poznamenali, že pro diagnózu není nutná. Další významné klinické funkce zahrnuté mikrocefalie, mentální retardace, poruchy řeči, epilepsie, a charakteristické faciální fenotyp s hypertelorismem, downslanting oční pukliny, široké obočí, boční sparseness, skořepa nosní tip, špičatou bradou, uši se zahnutými lobules, a vysoce klenuté patro.

Cecconi et al. (2008) hlášeny 2 sestry s Mowat-Wilsonovým syndromem potvrzeným genetickou analýzou. Oba vykazovaly agenezi corpus callosum při prenatálním screeningu přibližně po 20 týdnech těhotenství. Jedna dívka měla normální srdeční funkce, zatímco druhý měl komplexní srdeční malformace s koarktace aorty a chlopenní stenóza, plicní chlopně, a několik defektů. Protože ani jeden z rodičů nebyl ovlivněn, autoři postulovali zárodečnou somatickou mozaiku.

Garavelli et al. (2009) studovalo 19 italských pacientů s Mowat-Wilsonovým syndromem, včetně 6 dříve hlášených pacientů (Garavelli et al ., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo a kol., 2004; Zweier a kol., 2005), z nichž všichni měli typický Gestalt obličeje. Garavelli et al. (2009) poskytl fotografie prokazující změny charakteristických facií s věkem. U starších dětí, se objevila tvář protáhlejší, s prominentní čelisti, obočí tendenci, aby se stal těžší, široká a horizontální, obvykle rozdělen do střední podélné linky a prvek sparseness. Nosní špička se prodloužila a stala se více depresivní a columella byla prominentní, což vedlo ke vzniku krátkého philtrum a nosní profil se stal konvexnějším. U dospívajících a dospělých, nosní tip letmo philtrum, obličej tendenci se prodloužit s předkus, a dlouhé, špičaté nebo ‚dláto ve tvaru brady by mohl být pozorován. Povznesené ušní lalůčky se v průběhu času příliš nezměnily, s výjimkou toho, že centrální deprese se stala méně pozoruhodnou. Garavelli et al. (2009) také přezkoumal publikované klinické nálezy u pacientů s MOWS s mutacemi ZEB2.

Cordelli et al. (2013) provedl retrospektivní studii zabavení fenotyp 22 italských pacientů s geneticky potvrzenou SEKÁ. Pacienti se pohybovali ve věku od 2 do 22 let. Průměrný věk při záchvat nástup byl 14,5 měsíce (rozmezí 1-108 měsíců), a všichni pacienti zpočátku prezentovány s fokálními záchvaty, často spojené s horečkou, se projevují různě, jak hypomotor, versive, nebo fokální klonické. Po tomto typu následovala vysoká prevalence atypických záchvatů nepřítomnosti později v dětství. Fokální záchvaty byly častější během ospalosti nebo spánku. Při nástupu záchvatů byl EEG normální nebo vykazoval pouze mírné zpomalení aktivity pozadí. Většina pacientů však později vykazovala výboje špice a vlny, převážně čelní, které byly někdy během spánku nepřetržité. Záchvaty byly obtížně kontrolovatelné léky; pouze 9 pacientů dosáhlo remise s více Léky.

Bourchany et al. (2015) hlásili 4 nesouvisející pacienty s Mowat-Wilsonovým syndromem a mutacemi v genu ZEB2, kteří všichni vykazovali oční malformace. Oční anomálie byly mikroftalmie, microcornea, nepravidelné hranice žáka, corectopia, fokální atrofie duhovky, goniodysgenesis, iris a kolobom sítnice, atrofie či absence zrakového nervu, hyphema, a hluboký lom problémy, někdy spojené se závažně sníženou vizi. Všechny oční malformace byly asymetrické a často jednostranné a byly zapojeny všechny oční segmenty. Upozorňuje, že oční abnormality byly hlášeny vzácně v SEKÁ, autoři studovali umístění ZEB2 mutace v 12 SEKÁ pacientů s oční vadou, ale ani rozeznat jakýkoliv genotyp/fenotyp korelace. Poznamenali také, že sibirky popsané Mcgaughranem a kol. (2005) vystavoval intrafamilial variabilita, s 1 sib s aplastické zrakového nervu s centrální chorioretinální kolobom levé oko, a druhý sib mít žádné oční vady.

neuropsychologické rysy

Evans et al. (2012) hodnotilo chování 61 pacientů s MOWS pomocí kontrolního seznamu vyplněného rodiči nebo pečovateli. Údaje byly porovnány s údaji od 122 jedinců s mentálním postižením (ID) z jiných příčin. Pacienti se SEKÁ tendenci mít výrazně zvýšil ústní chování, jako je žvýkání nebo jíst non-položky jídla a skřípání zubů, zvýšená míra opakující se chování, underreactivity na bolest, a radost, nebo povznesený náladě, ve srovnání s těmi, s jinými ID příčiny. Pacienti se SEKÁ byly podstatně méně pravděpodobné, že se objeví v depresi, snadno plakat, nevykazují náklonnost, nebo zůstat sama ve srovnání s těmi, s jinými ID příčiny. Celkový behaviorální fenotyp sekání naznačoval šťastný vliv a společenské chování. Však ty se SEKÁ zobrazí podobně vysokou úrovní behaviorální problémy, jako ty s ID z jiných příčin, s více než 30% ukazuje klinicky významnou úroveň behaviorální a emoční poruchy jako rušivé chování, komunikační poruchy a úzkosti. Nebylo možné zjistit úroveň IQ.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) přezkoumána mozku Mri 54 Mowat-Wilson pacientů s prokázanou ZEB2 vada, je ve srovnání s funkcí identifikovaných v důkladné recenzi publikovaných případech, a hodnotí genotyp-fenotypové korelace. Devadesát šest procent pacientů mělo abnormální výsledky MRI. Nejběžnější funkce jsou anomálie corpus callosum (79.6% případů), hipokampální abnormality (77.8%), rozšíření mozkových komor (68.5%), a bílé hmoty abnormalit (snížení tloušťky 40.7%, lokalizovaný signál změny 22.2%). Dalšími konzistentními nálezy byly velké bazální ganglie a kortikální a cerebelární malformace. Většina funkcí byla v literatuře nedostatečně zastoupena. Přehled literatury zahrnoval 56 případů, u kterých byla MRI provedena a podrobně vyhodnocena.

Většina pacientů s Mowat-Wilson syndrom de novo heterozygotní mutace v ZEB2 genu (souhrn Ghoumid et al., 2013). Byly však hlášeny vzácné postižené Sibiře, což naznačuje zárodečnou somatickou mozaiku u 1 rodičů (McGaughran et al ., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) hlášeny 2 sestry s Mowat-Wilsonovým syndromem potvrzeným genetickou analýzou. Protože ani jeden z rodičů nebyl ovlivněn, autoři postulovali zárodečnou somatickou mozaiku. Včetně předchozích zpráv, Cecconi et al. (2008) odhaduje se, že míra recidivy Mowat-Wilsonova syndromu může být až 2,3% (4 ze 175; rozsah, 0,6-5,7%).

prevalence Mowat-Wilson syndrom se odhaduje na 1 na 50,000-70,000 živě narozených dětí (souhrn Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) hlásili 2 nesouvisející pacienty s Mowat-Wilsonovým syndromem spojeným s cytogenetickými abnormalitami, které vedly k narušení genu ZEB2. Jeden pacient měl intersticiální 0.6 Mb delece na chromozomu 2q22 včetně celé ZEB2 gen, který byl objeven array komparativní genomová hybridizace (CGH) ve věku 13 let po konvenční cytogenetická analýza hlásil, normální karyotyp. Druhý pacient měl komplexní vyvážené chromozomální přeskupení, t (2; 12; 18) (q22.3;12q22;q21.33), detekované cytogenetikou v raném dětství. Později bylo zjištěno, že bod zlomu 2q22 je v intronu 2 genu ZEB2, když byl pacient asi 19 let. Nebylo známo, že by ostatní hraniční hodnoty u tohoto pacienta narušovaly žádné geny. Engenheiro et al. (2008) poznamenal, že oba pacienti byli pouze řádně diagnostikována Mowat-Wilson syndrom po počáteční cytogenetické nálezy byly zkoumány dále, což naznačuje, že syndrom může být diagnostikována.

Ve 4 z 5 pacientů s Hirschsprung nemoc spojená s mikrocefalií, mentální retardace, epilepsie, a charakteristické obličejové rysy Mowat-Wilson syndrom, Wakamatsu et al. (2001) identifikovaly patogenní změny v genu ZEB2, včetně 1 delece a 3 mutací (viz např. 605802.0001-606802.0003). U pátého pacienta nebyla u ZEB2 zjištěna žádná mutace. Všechny mutace se objevily de novo.

u 3 pacientů původně popsaných Mowatem a kol. (1998), Cacheux et al. (2001) identifikovaly mutace v genu ZEB2 (viz např. 605802.0004).

Horn et al. (2004) hlásili 2 nesouvisející pacienty s Mowat-Wilsonovým syndromem diagnostikovaným na základě charakteristických rysů obličeje; žádný pacient neměl HSCR. Bylo zjištěno, že oba mají delece v genu ZFHX1B, což potvrzuje diagnózu.

Ishihara et al. (2004) identifikoval 5 román nesmysl a posunovými mutacemi v ZFHX1B genu u pacientů s Mowat-Wilson syndrom a charakteristické klinické rysy a molekulární základ, z celkem 27 případů s mutací nebo delecí v ZFHX1B. Dvě nové funkce, plicní tepny praku a vaginální septum, byly pozorovány u 2 pacientů, 1 s posunovými a 1 s bodovou mutací, resp. Opakované záchvaty zvracení byly pozorovány u 5 pacientů; autoři navrhli, že záchvaty pravděpodobně souvisely s epilepsií, protože byly kontrolovány antikonvulzivy u 1 pacienta. Dva z jejich pacientů s velké delece (10.42 Mb a 8,83 Mb) výrazně opožděný psychomotorický vývoj, a 1 z nich také měl rozštěp patra a komplikované onemocnění srdce, funkce dříve hlášené u pacientů s Mowat-Wilson syndrom.

McGaughran et al. (2005) popsali sestru a bratra s fenotypovým Mowat-Wilsonovým syndromem, u kterých identifikovali deleci 1-bp v genu zfhx1b (605802.0013). Mutace nebyla nalezena v DNA odvozené od lymfocytů neovlivněných rodičů, což naznačuje zárodečnou mozaiku u sibirek. McGaughran et al. (2005) uvedl, že se jedná o první zprávu o recidivě sib Mowat-Wilsonova syndromu.

Zweier et al. (2006) uvádí 5-rok-starý chlapec s obličejové rysy Mowat-Wilson syndrom, ale kdo projevil neobvykle mírný fenotyp, a ve kterém se zjištěná heterozygotnost pro splice site mutace v ZFHX1B gen (605802.0014). Pacient měl mediálně rozšířený široké obočí, hypertelorismus, špičatý nos a bradu, a výrazné, mírně zvednutá ušní lalůčky, ale celkový obličeje gestalt byl méně výrazný, než u většiny SEKÁ pacientů. Jeho psychomotorický vývoj byl mnohem lepší, než se očekávalo u klasických sekaček; ve věku 4 let mluvil v celých větách a měl kontrolu svěrače. Kromě zvýšená dispozice ke křečím na EEG a měření těla na 3. percentil, on měl žádné další anomálie, často pozorovány u SEKÁ jako ageneze nebo hypoplazie corpus callosum, vrozené srdeční vady, urogenitální anomálie, Hirschsprung nemoc, nebo zácpa.

Heinritz et al. (2006) popsal 2,5-rok-starý chlapec s de novo heterozygotní missense mutaci v ZFHX1B gen (605802.0015), který měl celkově obličeje fenotyp Mowat-Wilson syndrom, ale s rozštěpem rtu a patra a chybí charakteristické obočí. Pacient měl také brachytelephalangy, které autoři uvedli, že nikdy předtím nebyly popsány u Mowat-Wilsonova syndromu.

Dastot-Le Moal et al. (2007) uvedl, že bylo popsáno více než 110 různých mutací v genu ZEB2. Nesmyslné mutace představovaly přibližně 41% známých přesných mutací a byly lokalizovány hlavně v exonu 8. Nebyly pozorovány žádné zjevné korelace genotyp-fenotyp.

De Pontual et al. (2006) genotyp RET (164761) locus ve 30 pacientů s Mowat-Wilson syndrom, kteří byli známo, že mají mutace v ZFHX1B gen; žádné významné rozdíly v SNP distribuce nonsyndromic HSCR-predisponující RET haplotyp (ATA) byly pozorovány mezi SEKÁ pacientů s a bez HSCR. De Pontual et al. (2006) dospěl k závěru, že existují případy HSCR závislé na RET i nezávislé na RET, a navrhl, že musí být zahrnut alespoň 1 další modifikační gen.

většina ZEB2 mutací identifikovaných u pacientů s Mowat-Wilson syndrom vést k haploinsufficiency přes předčasné ukončení nebo velké genové delece. U 3 nesouvisejících pacientů s mírnou formou sekání, Ghoumid et al. (2013) identifikovali 3 různé heterozygotní missense mutace v ZEB2 genu (viz např. S1071P, 605802.0016 a H1045R, 605802.0017). Všechny 3 mutace se vyskytly v konzervované doméně C-terminálního klastru zinkových prstů. In vitro funkční studie exprese ukázala, že tyto 3 mutantní proteiny ztratil schopnost vázat se na E-cadherin (CDH1; 192090) organizace a potlačovat transkripci tohoto cílového genu, v souladu se ztrátou funkce a bez dominantní negativní efekt. Nicméně, tyto mutantní mRNAs ukázala výrazné fenotypové záchranu morfolinové knockout embryí danio pruhované: kompletní záchranu s S1071P (84%) a částečná pomoc s H1045R (55%), což naznačuje, že jsou hypomorphic alely; wildtype mRNA ukázala 81% záchranu. Pacienti měli mírné obličejové gestalt sečení a mírné mentální postižení, ale žádná mikrocefalie, srdeční vady, nebo HSCR. Variabilní embryonální záchrana korelovala se závažností fenotypu pacientů.