Hyperdynaaminen verenkierto ja kardiovaskulaarinen riski lapsilla ja nuorilla

insuliiniresistenssi/hyperinsulinemia on osoitettu olevan yhteydessä riskiin kehittää verenpainetauti, lihavuus ja dyslipidemia, jotka ovat yleisiä sydän-ja verisuonitautien riskitekijöitä aikuisilla.1234 insuliiniresistenssin on ehdotettu olevan potentiaalinen metabolinen vika, joka on näiden sairauksien tähdistössä, joka tunnetaan nimellä syndrooma X, 5 deadly quartet, 6 ja insuliiniresistenssisyndrooma.7 äskettäin Stern ja colleagues8 osoittivat, että hyperdynaaminen verenkierto aikuisväestössä on yhteydessä kohonneeseen paasto-ja postglukoosiinsuliinipitoisuuteen, systoliseen verenpaineeseen, triglyserideihin ja kehon rasvaisuuteen. Niinpä nämä kirjoittajat olettivat, että insuliinin aiheuttama hyperdynaaminen verenkierto on insuliiniresistenssioireyhtymän varhainen piirre. Ei tiedetä, esiintyykö tämä yhteys myös varhaislapsuudessa.

useat tutkimukset ovat osoittaneet, että insuliini lisää sydämen tuotantoa, sydämen supistuvuutta ja sydämen syketiheyttä koe-eläimillä ja ihmisillä.9101112 lisäksi insuliinin ja verenpaineen välinen riippumaton suhde on osoitettu lapsilla1314 ja aikuisilla.1516 on siis esitetty teorioita, joiden mukaan insuliinin aiheuttama hyperdynaaminen verenkierto, joka ilmenee laajenevana pulssipaineena ja takykardiana, saattaisi edustaa insuliiniresistenssisyndrooman varhaista piirrettä.8

aiemmissa poikkileikkaustutkimuksissa ja prospektiivisissa tutkimuksissa on havaittu syndrooma X: ään liittyvien kardiovaskulaaristen riskitekijämuuttujien rinnakkaiseloa ja niiden pysyvyyttä lapsilla ja nuorilla aikuisilla.171819 tässä tutkimuksessa tarkastellaan insuliiniresistenssisyndroomaan liittyvien verenkierron hemodynaamisten piirteiden ja sydän-ja verisuoniriskien yhteyttä birasiaalisesta yhteisöstä tulevilla lapsilla ja nuorilla.

menetelmät

Populaationäyte

Bogalusa-sydäntutkimus on birasiaalinen (kaksi kolmasosaa valkoista ja yksi kolmasosa mustaa) yhteisöllinen tutkimus sydän-ja verisuonitautien varhaisesta luonnonhistoriasta. Tutkimusjoukko koostuu kaikista lapsista ja nuorista aikuisista, jotka asuvat osastolla 4, Bogalusa, La, pääyhteisönä (kokonaisväestö, ≈22 000). Vuodesta 1973 lähtien väestöä on tarkasteltu toistuvilla poikkileikkauskyselyillä, joissa osallistumisaste on vaihdellut 80-93 prosentin välillä. Bogalusa-sydäntutkimuksen suunnittelua ja menetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla.20

lukuvuonna 1984-1985 tehtiin poikkileikkaustutkimus, johon osallistui 2559 8-17-vuotiasta lasta ja nuorta. Näistä 2231 osallistujalle tehtiin paastoinsuliinianalyysi. Analyysien ulkopuolelle jätettiin kolme raskaana ollutta henkilöä, jolloin tutkimuspopulaatiota oli 2229. Tämän jälkeen Bogalusassa tehtiin vuosien 1987-1988 aikana seuraava koululaisten poikkileikkaustutkimus. Molempiin tutkimuksiin osallistui kaikkiaan 1074 henkilöä, joiden tietoja käytettiin prospektiivisiin analyyseihin.

Yleistutkimukset

periaatteessa kaikki poikkileikkaustutkimukset tehtiin samoilla tutkimusprotokollilla.Ennen jokaista seulontaa saatiin 20 tietoon perustuvaa suostumusta. Kaikkia osallistujia ohjeistettiin paastoamaan 12-14 tuntia ennen injektiokanavaa. Viimeinen ruoka-annos arvioitiin haastattelulla tutkimuspäivän aamuna. Antropometrisiä mittauksia olivat muun muassa pituus, joka mitattiin ±0,1 cm: iin, ja paino, ±0,1 kg: aan. Lange skinfold-jarrusatulatallenteilla mitattiin subskapulaariset ja tricepsin paksuudet ±1 mm: iin. Koska huomattavia ikään liittyviä vaihteluita kehon rasvan taso tietyn skinfold prosenttipisteen havaitaan lasten ja nuorten, prosenttia kehon rasvaa laskettiin summalla subscapular ja triceps skinfolds on yhtälö kehitetty erityisesti lapsille.21 Rohrer index (ri) (paino jaettuna kuutio korkeus) käytettiin myös indeksinä kokonaisadipositeetti.

Replikoidut verenpainemittaukset tehtiin koehenkilöiden oikeasta käsivarresta rentoutuneessa istuma-asennossa. Käsivarsien mittaukset (pituus ja ympärysmitta) tehtiin protokollien mukaisesti, jotta varmistettiin mansetin oikea koko verenpaineen määritystä varten. Systolinen verenpaine kirjattiin ensimmäisenä ja diastolinen verenpaine neljäntenä Korotkoff-vaiheena. Kahden satunnaisesti koulutetun sairaanhoitajan ottamien kuuden lukeman keskiarvoksi määriteltiin henkilön verenpaine. Pulssipaine edustaa ensimmäisen ja neljännen vaiheen eroa. Koulutetut tutkijat laskivat pulssin 30 sekunniksi. 10 sekunnin odotuksen jälkeen pulssimittauksia toistettiin vielä 30 sekunnin ajan. Yksilön pulssilukemana käytettiin kahden pulssilukeman keskiarvoa. Toisessa tutkimuksessa, 3 vuoden kuluttua, jokaisen osallistujan pulssi laskettiin 60 sekunnin ajan Dinamap-laitteella (malli 845XT, kritikon Inc), ja lukema saatiin digitaalisesta näytöstä.

laboratorioanalyysit

seerumin kokonaiskolesteroli-ja triglyseridipitoisuudet määritettiin Technicon Auto-Analyzer II: ssa (Technicon Corp) Lipid Research Clinics Programin laboratoriokäsikirjan mukaan.22 laboratorio on standardisoitu Centers for Disease Control Atlantassa, Ga, ja sitä seurataan seurantaohjelma. Seerumin VLDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli ja HDL-kolesteroli analysoitiin hepariini-kalsium-saostuksen ja agar-agaroosigeelielektroforeesimenetelmien yhdistelmällä.23

plasman glukoosi mitattiin Beckmanin glukoosianalysaattorilla glukoosioksidaasimenetelmällä. Plasman insuliinimääritykset suoritettiin radioimmunomääritysmenetelmällä Phadebas-Insuliinipaketilla (Pharmacia Diagnostics AB).24

tilastoanalyysi

kaikki analyysit tehtiin sas-ohjelmalla.25 lasta luokiteltiin kolmeen ryhmään Stern et al8 : n kuvaaman pulssinopeuden ja pulssipaineen perusteella: hyperdynaaminen, väli-ja hypodynaaminen. Kaikki yksilöt jaettiin kvartiileihin syketiheyden ja pulssipaineen mukaan ikäryhmien (2 vuoden välein), rodun ja sukupuolen mukaan. Hyperdynaamisiksi yksilöiksi määriteltiin henkilöt, joilla oli ylimpänä 25% sekä pulssitaajuus-että pulssipainejakaumista. Hypodynaamisiksi yksilöiksi määriteltiin henkilöt, joilla oli alhaisin 25% sekä pulssinopeuden että pulssipaineen jakaumasta. Väli-ihmiset määriteltiin yksilöiksi, joiden pulssitaajuus ja pulssipaine olivat molemmat 25-75 prosentin sisällä vastaavista jakaumista. Henkilöt, jotka eivät kuuluneet näihin kolmeen ryhmään, jätettiin tämän analyysin ulkopuolelle.

koska roturyhmien ja hemodynaamisen tilan välillä ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta, molemmat roturyhmät yhdistettiin analyysia varten. Lisäksi rotujakauma oli lähes samanlainen kolmessa hemodynaamisessa kategoriassa. Tutkimusmuuttujien keskimääräiset tasot saatiin kustakin luokkaryhmästä. Koska insuliini-ja triglyseridiarvot jakautuivat vääristyneesti, ne muuttuivat analyyseissä logaritmisesti. Useita lineaarisia regressioanalyysejä tehtiin tarkastelemaan valittujen muuttujien suuntausta kolmessa hemodynaamisessa kategoriassa iän, iän potenssiin, iän kuutioon ja rodun tai kehon rasvaprosentin mukaan sovittamisen jälkeen. Analyysissä hemodynaamista tilaa käsiteltiin intervallitasomuuttujana: (1) koodattiin hypodynaamiselle, (2) välitasomuuttujalle ja (3) hyperdynaamiselle. Hemodynaamisen verenkierron vaikutusta tutkittiin myös sen jälkeen, kun kaikki koehenkilöt luokiteltiin laihoiksi (<25.prosenttipiste kehon rasvaprosentista) tai lihaviksi (>75. prosenttipiste kehon rasvaprosentista) yksilöiksi ikäspesifisten (2 vuoden välein), rotukohtaisten ja sukupuolikohtaisten rasvaprosenttiprosenttien mukaan. Χ2-testin avulla selvitettiin, poikkesivatko tutkittavien prosentuaaliset osuudet viidennessä kvintiilissä valituille muuttujille (ensimmäistä kvintiiliä käytettiin HDL-kolesterolille) merkitsevästi pelkästä sattumanvaraisesta osuudesta kullakin hemodynaamisen tilan tasolla.

samanlaisia analyyseja tehtiin pituussuuntaisen kohortin alajoukolle sen määrittämiseksi, onko niillä, jotka olivat lähtötilanteessa hyperdynaamisia, edelleen haitallisia sydän-ja verisuonitautiriskejä seurannassa (3 vuotta).

tulokset

hemodynaamiseen asemaan joutuneiden henkilöiden jakaumat rodun ja sukupuolen mukaan on esitetty taulukossa 1. Hyperdynaamisten yksilöiden rodunjakauma oli lähes samanlainen. Kehon rasvan ja hyperdynaamisen verenkierron suhde on esitetty taulukossa 2. Useat lihavuuden mittarit olivat kaikki merkitsevästi suurempia hyperdynaamisella verenkierrolla pojilla. Lisäksi hyperdynaamisilla lapsilla oli suurempi keskeinen lihavuus.

taulukossa 3 verrataan tutkimusmuuttujien keskimääräisiä tasoja hemodynaamisen tilan mukaan pojilla ja tytöillä. Yleensä suurin osa tutkimusmuuttujista osoitti suuntauksen kohti korkeampia arvoja, lukuun ottamatta diastolista verenpainetta ja HDL-kolesterolia (pojilla), jotka osoittivat päinvastaista suuntausta kaikissa kolmessa kategoriassa. Iän, rodun ja rasvaprosentin huomioon ottamisen jälkeen systolinen verenpaine nousi merkittävästi molemmilla sukupuolilla, joilla oli hyperdynaaminen verenkierto. Sukupuolten välillä havaittiin merkittävä ero lipoproteiinimuuttujien ja insuliinin suhteen. Poikien hyperdynaaminen verenkierto lisäsi merkitsevästi paastoinsuliinin ja triglyseridien määrää. Laskeva trendi HDL-kolesterolilla (P=.06) havaittiin myös vain pojilla. Tytöillä ei kuitenkaan havaittu merkittävää suuntausta lukuun ottamatta kokonaiskolesterolin positiivista suuntausta. Paastoglukoosipitoisuuksissa ei havaittu hemodynaamista suuntausta.

taulukossa 4 esitetään hemodynaamisen tilan suuntaukset laihoilla pojilla (<25. prosenttipiste kehon rasvasta) verrattuna lihaviin poikiin (>75.prosenttipiste kehon rasvasta). Vaikka merkittäviä verenpainesuuntauksia esiintyi edelleen sekä laihoilla että lihavilla ryhmillä, hyperdynaamisen verenkierron yhteys lipoproteiinimuuttujiin ja insuliiniin ei ollut tilastollisesti merkitsevä laihoilla ryhmillä. Ylipainoisilla sen sijaan jatkui merkittävä suuntaus hyperdynaamisessa verenkierrossa. Vastaavat analyysit tyttöjen osalta on esitetty taulukossa 5. Pulssinopeus, pulssipaine ja verenpaine osoittivat merkittäviä hemodynaamisia suuntauksia molemmissa ryhmissä. Kokonaiskolesteroliarvot yleensä nousevat, kun ylipainoisten ryhmässä verenkierto lisääntyy. Samanlainen havainto havaittiin, kun tämä analyysi toistettiin Rohrer-indeksillä (tietoja ei näy).

tutkimuksissa, joissa tutkittiin hemodynaamisen tilan ja tiettyjen kardiovaskulaaristen riskitekijämuuttujien välisiä bivariaattisuhteita, hyperdynaamisten koehenkilöiden osuus ylimmässä viidenneksessä triglyseridien, insuliinin ja kehon rasvaprosentin osalta oli merkitsevästi suurempi kuin pelkästään sattumalta odotettu osuus (20%) pojilla ja LDL-kolesterolin ja kehon rasvaprosentin osalta tytöillä (tietoa ei näy).

hemodynaamisen lähtötilanteen vaikutus sydän-ja verisuonitautien riskitekijämuuttujiin, joita on seurattu 3 vuoden ajan, on esitetty taulukossa 6. Poikien kehon rasvaprosenttien, Rohrer-indeksin, HDL-kolesterolin, triglyseridien ja insuliinin pitoisuuksien seuranta osoitti edelleen merkittävää kehityssuuntausta lähtötason hemodynaamisen tilan vuoksi. Tytöillä nämä kehityssuunnat eivät triglyseridejä lukuun ottamatta saavuttaneet merkitystä, vaikka ne olivat odotettuihin suuntiin.

Keskustelu

tämä yhteisöllinen tutkimus, joka tehtiin vapaasti elävillä, oletettavasti terveillä lapsilla ja nuorilla, osoittaa, että hyperdynaamisella verenkierrolla on taipumus lisätä kehon rasvapitoisuutta, insuliinia, systolista verenpainetta ja triglyseridejä sekä alentaa HDL-kolesterolia. Alaryhmää koskevat pitkittäistutkimukset osoittivat, että nämä kehityssuuntaukset ovat säilyneet kolmen vuoden ajan. Nämä havainnot vahvistavat aiemmat aikuisilla8 tehdyt tutkimukset, mutta laajentavat havainnot koskemaan lapsuutta ja nuoruutta.

plasman insuliinilla on osoitettu olevan useita ja tärkeitä tehtäviä sydän-ja verisuonijärjestelmässä. Insuliini-infuusioiden on osoitettu lisäävän sydämen tuotantoa, sydämen supistumiskykyä ja sydämen syketiheyttä koe-eläimillä ja ihmisillä.9101112 mahdollisia fysiologisia mekanismeja ovat sympaattisen hermoston stimulaatio, joka johtaa noradrenaliinin vapautumisen26 lisääntymiseen ja munuaisten tubulaarisen natriumin takaisinimeytymiseen,27 jota seuraa solunulkoisen tilavuuden ja sydämen ulostulon suureneminen28 ja verisuonten sileälihassolujen hypertrofian induktio.

insuliiniresistenssin on arveltu olevan kompensoivan hyperinsulinemian, glukoosi-intoleranssin, dyslipidemian ja verenpainetaudin taustalla oleva tekijä.5 nykyiset havainnot viittaavat siihen, että hyperdynaaminen tila heijastaa insuliiniresistenssisyndrooman eli X-oireyhtymän varhaisia ilmenemismuotoja.koska lihavuus on tärkeä osa tätä oireyhtymää, tehtiin lisäanalyysejä, joissa huomattiin yhteys kehon rasvaprosentin ja hyperdynaamisen verenkierron välillä. Kuten voidaan olettaa, insuliiniresistenssiin liittyvät kardiovaskulaariset riskitekijämuuttujat olivat merkittävästi ylipainoisilla, mutta eivät laihoilla. Koska lihavuuden, verenpainetaudin, dyslipidemian ja hiilihydraattien aineenvaihdunnan häiriöt löytyvät usein samasta yksilöstä, insuliiniresistenssi tai hyperinsulinemia voivat parantaa näitä assosiaatioita. Voors et al30 – tutkimuksessa havaittiin Bogalusa-lapsilla, että lihavuuden eri mittarit olivat myös hyvin yhteydessä glukoosikuorman jälkeiseen insuliinivasteeseen. Lisäksi bogalusan lapsilla havaittiin keskusrasvan voimakas suhde insuliinivasteeseen.31 Smoak et al17 tarkastelivat lihavuuden, erityisesti subscapular skinfolds toisin triceps (perifeerinen) skinfolds, klusterointi systolisen verenpaineen, paastoinsuliini, ja lipoproteiini muutoksia lapsilla, osoittaa, että keskushermoston lihavia koehenkilöillä oli suurempi klusterointi kuin odotettiin verrattuna laiha koehenkilöillä. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös vahva yhteys hyperdynaamisen verenkierron ja keskiylilihavuuden välillä. Insuliiniherkkyys osoittaa voimakkaasti käänteistä korrelaatiota lihavuuden asteen kanssa; myös insuliiniherkkyyden laskua esiintyy lihavilla, hypertensiivisillä henkilöillä.32 nämä havainnot viittaavat siihen, että ryhmittelyn taustalla voi olla insuliiniherkkyyden heikkeneminen jopa oireettomilla lihavilla henkilöillä. Lihavuus syntyy eri syistä luultavasti taustalla tämä klusterin samoin.

vaikka hyperdynaamisen verenkierron ja monien insuliiniresistenssioireyhtymän piirteiden yhteys oli odotettuun suuntaan sekä pojilla että tytöillä, suhde oli merkittävä vain pojilla. Ero voi johtua fysiologisista ja hormonaalisista yhteisvaikutuksista, joita esiintyy kahden sukupuoliryhmän sisällä puberteaalisen kehityksen aikana. Aiemmissa aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa sekä miehillä että naisilla on havaittu merkittäviä suhteita.

joissakin prospektiivisissa väestötutkimuksissa on havaittu, että nopea sydämen syke on riskitekijä tulevalle verenpainetaudille. Hypertensiivisillä henkilöillä, joilla on hyperdynaaminen tila, on usein suuri sydämen teho, alhainen ääreisvastus ja nopea syke.3334 Lund-Johansen34 kuvasi siirtymistä korkeasta sydämen tuotoksesta kohonneeseen verisuoniresistenssiin varhaisilla hypertensiivisillä potilailla, joilla oli hyperdynaaminen verenkierto. Youngin ja al35: n mukaan katekoliamiinin erittyminen oli yhteydessä kehon kokoon ja lihavuuteen, mikä osoitti ruokavalion ja insuliinin erityksen vaikuttavan sydän-ja verisuonidynamiikkaan. Myös Stern et al8 havaitsivat 8-vuotisessa seurantatutkimuksessa, että hyperdynaaminen verenkierto ennusti voimakkaasti tyypin II diabetesta. Meidän pitkittäiset analyysit hyperdynaaminen yksilöiden osoitti taipumus olla korkeampi systolinen verenpaine, triglyseridi, VLDL-kolesteroli, insuliini, kasvaa prosenttia kehon rasvaa, ja laski HDL-kolesterolitasoa yli 3 vuoden ajan. Nämä havainnot osoittavat, että hyperdynaamisilla lapsilla on insuliiniresistenssin varhaisen muodon lisäksi taipumus ylläpitää jatkuvasti monia insuliiniresistenssisyndrooman piirteitä. Tällaisen ryhmittelyn jatkaminen hemodynaamisten piirteiden säilyessä voisi olla merkki suuresta sydän-ja verisuonitautiriskistä ja ennenaikaisista sydän-ja verisuonitapahtumista.

nämä havainnot vahvistavat käsitystä siitä, että hyperdynaaminen verenkierto on insuliiniresistenssioireyhtymän varhainen piirre. Framinghamin tutkimuksessa on kiinnostavaa, että korkeaan systoliseen verenpaineeseen liittyi suuri sydän-ja verisuonitautiriski. Tässä lasten ja nuorten tutkimuksessa, jossa valittiin laaja pulssipaine, seurasi korkea systolinen paine yhdistettynä alhaiseen diastoliseen paineeseen. On todennäköistä, että tämä suuntaus jatkuu aikuisuuteen, kun lisääntynyt verisuonten jäykkyys kehittyy ikääntymisen myötä ja selittää systolisen verenpaineen. Havaittu yhteys hyperdynaamisen tilan ja muiden sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden välillä lapsuudessa ja nuoruudessa vaikuttaa ennaltaehkäisyyn, erityisesti painonhallinnan, liikunnan ja varovaisen ruokavalion kaltaisten toimenpiteiden aloittamiseen.

Uusintapainostuspyynnöt Gerald S. Berenson, MD, Tulane Center for Cardiovascular Health, Tulane University School of Public Health & Tropical Medicine, 1501 Canal St, 14th Floor, New Orleans, LA 70112-2824.