Casi del giorno

STORIA

Una donna asintomatica di 55 anni presentata per la mammografia annuale di screening. Era stata sottoposta a terapia con estrogeni coniugati da quando ha subito un’isterectomia all’età di 36 anni. A sua madre fu diagnosticato un cancro al seno all’età di 65 anni. Sono state eseguite mammografia, tomografia computerizzata (CT) e scintimammografia.

RISULTATI

Mammografie oblique craniocaudali e mediolaterali hanno dimostrato un nodo intramammario con maggiori dimensioni e densità nella coda ascellare sinistra (,,,,Fig 1a,,,, 1b). Ingrandimento coned-down la mammografia obliqua mediolaterale ha dimostrato la densità anomala del nodo senza un hil radiotrasparente ben definito (,,,, Fig 1c). Il nodo era palpabile, così come i nodi ascellari sinistri più profondi. Tuttavia, la valutazione clinica del seno ha dimostrato cambiamenti fibrocistici bilateralmente senza una massa dominante. La TC del torace ha dimostrato l’adenopatia intramammaria e ascellare sinistra. La densità asimmetrica era presente nel seno sinistro rispetto a quello destro (, Fig 2). La scintimammografia ha dimostrato un’ampia area multiloculata di assorbimento nella mammella superiore sinistra che coinvolge sia il tessuto mammario mediale che quello laterale (,,,Fig 3). Un ulteriore piccolo focus di assorbimento è stato identificato nel seno interno inferiore sinistro e due focolai di assorbimento sono stati osservati nell’ascella sinistra. È stata eseguita la biopsia del linfonodo.

DIAGNOSI: metastasi linfonodali intramammarie e ascellari da carcinoma lobulare infiltrante della mammella.

DISCUSSIONE

Il coinvolgimento metastatico dei linfonodi intramammari o ascellari è un raro primo segno di cancro al seno (,1,,2). Pochi, se del caso, risultati mammografici possono essere evidenti che suggeriscono la posizione della lesione primaria, anche se la lesione è grande (,2). Ciò è particolarmente vero quando il tessuto mammario è mammograficamente denso o c’è un modello parenchimale complesso.

Alla mammografia obliqua mediolaterale standard (, 3,,4) può essere dimostrata adenopatia che coinvolge linfonodi intramammari o linfonodi ascellari (nodi di livello I inferiore). Poiché entrambi i linfonodi intramammari situati in alto nella coda ascellare (coda di Spence) e linfonodi ascellari inferiori sovrastano la regione del muscolo pettorale alla mammografia, differenziare tra i due può essere difficile (, 5). A rigor di termini, i linfonodi intramammari devono essere circondati da parenchima mammario (,5). Si trovano generalmente nel quadrante esterno superiore, ma possono manifestarsi in qualsiasi quadrante del seno (, 6).

I linfonodi ascellari o intramammari sono considerati normali se sono di densità complessiva da bassa a moderata, nettamente definiti, da rotondi a ovali e contengono un hil grasso radiotrasparente (,7). L’hil grasso potrebbe non essere sempre evidente, tuttavia, ed è necessario un ulteriore work-up. In una serie di 64 nodi intramammari nonpalpabili rilevati alla mammografia e confermati con aspirazione ad ago fine stereotatticamente guidata, il 78% aveva un centro radiotrasparente e il 22% era di densità simile in tutto (,6).

I linfonodi intramammari sono considerati anormali se sono più grandi di 1 cm (, 8), mentre i linfonodi ascellari sono considerati anormali se sono più grandi di 1,5 cm (, 3,, 7). Tuttavia, i nodi ascellari possono essere grandi quanto 3 cm e ancora essere considerati normali se sono per lo più sostituiti da grasso. Piccoli cambiamenti nella dimensione del nodo non sono preoccupanti se l’hil grasso è conservato, i nodi sono nonpalpabili e il paziente non ha una storia di malignità (, 4,, 9).

L’allargamento unilaterale dei linfonodi ascellari o intramammari su una mammografia altrimenti negativa è raro (, 9). La differenziazione delle cause benigne da quelle maligne può essere impossibile sulla base dei risultati dell’imaging (,1,,10,,11). L’adenopatia ascellare bilaterale favorisce la diagnosi di malattia linfoproliferativa, mentre l’adenopatia spiculata mal definita favorisce la diagnosi di carcinoma mammario metastatico (,3). Le cause benigne includono iperplasia nodale, malattia vascolare del collagene, malattia granulomatosa, infezione da virus dell’immunodeficienza umana e adenopatia siliconica (,3,,12). Le cause maligne includono la malattia linfoproliferativa, il cancro al seno e le metastasi derivanti da tumori extramammari (in particolare metastasi polmonari e melanoma, ma anche tumori tiroidei e gastrointestinali) (,2,,3,,12). Nei pazienti in cui non esiste un tumore primario clinicamente evidente, il carcinoma mammario è il tumore primario più probabile per le metastasi dei linfonodi ascellari; tuttavia,la sensibilità mammografica può essere bassa (29%) (, 2). Anche quando si ottiene il tessuto mammario, anche mediante mastectomia,la lesione mammaria primaria non sarà confermata in circa un terzo dei casi (, 2).

Se la malattia metastatica è riscontrata nei linfonodi intramammari, la stadiazione e la gestione procedono come se il paziente avesse un coinvolgimento linfonodale ascellare (stadio II), anche se non è dimostrato tale coinvolgimento (, 1).

Nel nostro paziente, l’adenopatia della coda ascellare è stata osservata alla mammografia di screening (,,,, Fig 1). Il più grande dei due nodi misurava 1,7 cm di diametro, rispetto a 0,7 cm su una mammografia precedente. Nessuna altra lesione focale è stata identificata inizialmente alla mammografia e lesioni metastatiche come melanoma e linfoma e cause infettive sono state incluse nella diagnosi differenziale. In retrospettiva, una leggera asimmetria e una sottile distorsione diffusa erano evidenti nel seno sinistro alla mammografia craniocaudale. Allo stesso modo, i risultati dell’esame fisico del seno da parte di più medici sono stati ritenuti “entro i limiti normali” o “compatibili con i cambiamenti fibrocistici bilaterali senza una massa focale.”L’adenopatia nella regione ascellare sinistra era clinicamente palpabile.

La biopsia del linfonodo ascellare ha dimostrato l’adenocarcinoma metastatico (,,,, Fig 4a). Il tumore consisteva di cellule in nidi, corde e piccole ghiandole. Le cellule erano piccole, abbastanza uniformi per dimensioni e forma e contenevano vacuoli citoplasmatici chiari. Queste cellule contenenti vacuolo, che sono note come cellule ad anello con sigillo a causa della loro forma, hanno dimostrato di contenere mucina su sezioni istologiche colorate con mucicarmina (,,,, Fig 4b). La presenza di queste cellule ad anello con sigillo ha suggerito che il tumore era una metastasi da un carcinoma mammario, un carcinoma dello stomaco scarsamente differenziato o qualche altro tipo di adenocarcinoma del tratto gastrointestinale. Per caratterizzare ulteriormente il tumore, è stata eseguita un’analisi immunoistochimica con anticorpi contro la proteina liquida della malattia cistica–15 (GCDFP-15) e i recettori degli estrogeni. Entrambi gli anticorpi hanno prodotto una reazione di colorazione positiva, fornendo una forte evidenza che il tumore era di origine mammaria (, 13–,15). L’immunoreattività GCDFP-15 è un mezzo specifico per confermare un’origine mammaria per una lesione primaria (,15) ed è un marker particolarmente sensibile per il carcinoma ad anello con sigillo, una rara variante di carcinoma lobulare infiltrante (,14,,15). Poiché il tumore è stato osservato solo nei linfonodi, il modello del tumore al seno primario non può essere determinato con certezza. Tuttavia, la vacuolazione, i piccoli nuclei uniformi e le occasionali disposizioni a file singolo delle cellule tumorali erano indicativi di infiltrazione del carcinoma lobulare del seno (,14).

I risultati istologici alla biopsia linfonodale così come i precedenti risultati clinici e mammografici erano coerenti con il carcinoma lobulare infiltrante. L’assenza di una massa mammaria chiara e clinicamente palpabile o di discreti risultati mammografici (sebbene vi fosse evidenza di una grande lesione mammaria alla scintimammografia) (,,, Fig 3) era compatibile con il modello di manifestazione e diffusione del carcinoma lobulare infiltrante.

Il carcinoma lobulare infiltrante è una neoplasia che deriva dai duttuli terminali dei lobuli mammari e si manifesta come cellule piccole e uniformi in un singolo schema lineare o disperse singolarmente in tutto lo stroma fibroso (,14,,16). Le cellule infiltranti si diffondono lungo e intorno a condotti in un modello targetlike (,14,,16) senza un tumore discreto nidus. Il modello di diffusione del carcinoma lobulare infiltrante può spiegare perché i risultati dell’esame fisico sono spesso considerati normali (cioè non vengono palpate masse focali) e perché le lesioni di massa discrete o l’aumento della densità potrebbero non essere evidenti alla mammografia. I risultati alla mammografia possono essere negativi, specialmente nei seni densi o nei seni con parenchima distribuito in modo eterogeneo, o possono essere positivi ma molto sottili.

L’infiltrazione del carcinoma lobulare è notoriamente difficile da rilevare sia clinicamente che mammograficamente (,16–,20). I risultati mammografici includono densità asimmetrica senza margini definibili, una massa spiculata, distorsione, seni densi senza lesioni apparenti, una massa discreta o mal definita e, meno comunemente, microcalcificazioni (,16,,17). Le microcalcificazioni si trovano di solito nei casi con reperti istologici misti (, 16). Gli studi hanno indicato i risultati mammografici per essere normali o per causare poco sospetto in 19% -24% dei casi indipendentemente dalla dimensione del tumore (,17,,19).

L’infiltrazione del carcinoma lobulare rappresenta una percentuale sproporzionatamente alta di tumori al seno che sono evidenti su una sola proiezione mammografica standard: In un ampio studio di screening di Sickles (,21), questa entità della malattia rappresentava solo circa il 10% di tutti i tumori al seno ma il 33% di tutti i tumori che erano evidenti su una sola vista. La vista craniocaudale ha dimostrato risultati significativi più spesso delle viste oblique mediolaterali o mediolaterali in diverse serie (, 17,, 20). Le difficoltà nel fare una diagnosi precoce del carcinoma lobulare infiltrante provocano un potenziale sproporzionato per cause di negligenza (,18).

Il ruolo dell’ecografia (US) nel migliorare la sensibilità diagnostica nell’infiltrazione del carcinoma lobulare è controverso. Paramagul et al (,22) hanno trovato una bassa sensibilità (68% nel complesso, 25% in masse inferiori a 1 cm) nella diagnosi statunitense di carcinoma lobulare infiltrante. Al contrario, Butler et al (,23) hanno trovato un’alta sensibilità (88%) in lesioni che erano mammograficamente sottili o invisibili.

La scintimammografia è stata ampiamente valutata come aggiunta nella valutazione di donne con seni mammograficamente “difficili” a causa di una marcata densità mammaria o cicatrici (,24). Sebbene siano stati valutati più agenti, il più utilizzato è il metossiisobutilisonitrile tecnezio-99m (noto anche come Tc-99m MIBI e Tc-99m sestamibi). Dopo l’iniezione di questo agente, viene utilizzata una gamma camera per scansionare il seno con il paziente nelle posizioni anteriori prone e supine con le braccia sollevate per una migliore imaging dell’ascella.

Tc-99m MIBI è una molecola lipofila che si diffonde passivamente attraverso le membrane cellulari ed è assorbita dalle membrane mitocondriali (, 25). È assunto più nel cancro al seno che nel tessuto normale, probabilmente a causa dell’assorbimento attivo da parte dei mitocondri (,26). Anche le lesioni ipercellulari, tra cui iperplasia epiteliale, atipia e grave adenosi sclerosante, dimostrano un aumento dell’assorbimento,con risultati falsi negativi (, 26). Questo aumento della captazione probabilmente riflette un aumento della densità mitocondriale in aree con risultati istologici anormali. Sebbene le donne con queste lesioni non abbiano il cancro al seno, sono ad aumentato rischio (,24).

I fattori che influenzano l’accuratezza dell’imaging con Tc-99m MIBI includono quanto segue (,25):

1. La risoluzione della migliore gamma camera è maggiore di 7 mm. Pertanto, anche se vi è un significativo assorbimento del tracciante, non è probabile che vengano rilevati tumori più piccoli.

2. Tc-99m MIBI può essere attivamente rimosso dai mitocondri o citoplasma da un substrato P-glicoproteina. Questo substrato è codificato da un gene che rende le cellule resistenti ai farmaci chemioterapici ed è chiamato gene-1 di resistenza multidrug (MDR). Nei pazienti con resistenza ai farmaci citotossici, ci sarà meno assorbimento di Tc – 99m MIBI.

3. L’angiogenesi aumenterà la perfusione a un tumore, con conseguente aumento della consegna di Tc-99m MIBI alle cellule di cancro al seno rispetto al normale tessuto mammario.

La scintimammografia non è competitiva con la mammografia standard per lo screening in termini di sensibilità, economicità o esposizione alle radiazioni(,24,,25,,27). La sensibilità complessiva e la specificità della scintimammografia sono entrambe circa l ‘ 80% (, 24). La sensibilità per lesioni inferiori a 1 cm è scarsa (, 28,, 29) ed è inferiore per le lesioni non palpabili rispetto alle lesioni palpabili (, 24). La sensibilità della scintimammografia Tc-99m MIBI nella rilevazione del cancro al seno aumenta con la dimensione massima del tumore: meno di 1 cm, sensibilità del 25%; 1,0-1,5 cm, sensibilità del 78%; e maggiore di 1,5 cm, sensibilità del 94% (, 28). La sensibilità per le metastasi linfonodali è di circa il 75% (, 29). Se i risultati alla scintimammografia sono positivi e quelli alla mammografia e agli Stati Uniti sono negativi, la localizzazione preoperatoria dell’area di anomalia è difficile.

La precisione della scintimammografia Tc-99m MIBI, a differenza di quella della mammografia standard, è indipendente dalla densità del seno (, 24,, 27). Tc-99m MIBI scintimammografia ha mostrato promessa nella valutazione delle masse palpabili (, 24,, 28). Può anche svolgere un ruolo nella valutazione di pazienti con masse palpabili mal definite non viste alla mammografia o di pazienti ad alto rischio con risultati mammografici equivoci (,24). Altri ruoli potenziali includono la ricerca di malattie multifocali mammograficamente occulte in pazienti candidati alla lumpectomia, la valutazione della risposta terapeutica alla chemioterapia prima dell’intervento chirurgico definitivo e la ricerca di una lesione mammaria primaria in pazienti che presentano adenocarcinoma in una massa ascellare (,24).

Le donne con adenocarcinoma metastatico nei nodi ascellari hanno più probabilità di avere una lesione mammaria primaria; tuttavia, la lesione può essere difficile da identificare alla mammografia o negli Stati Uniti. L’uso della scintimammografia Tc-99m MIBI è stato suggerito in questi casi (, 24). Nel nostro paziente, la scintimammografia ha chiaramente aiutato a identificare una lesione mammaria primaria, una malattia multicentrica e metastasi linfonodali (,,,Fig 3). Il vantaggio principale della scintimammografia Tc-99m MIBI come tecnica ausiliaria alla mammografia, oltre alla sua accuratezza indipendentemente dalla densità del seno, è la sua capacità di produrre risultati semiquantitativi: o c’è assorbimento o non c’è assorbimento. Ciò è in contrasto con la mammografia,in cui si verificano cambiamenti qualitativi nel modello parenchimale mammario o sottili cambiamenti nella densità (, 25).

Il nostro paziente è stato sottoposto a chemioterapia adiuvante seguita da mastectomia sinistra. Nessuna lesione è stata identificata all’esame grossolano del campione di mastectomia, ma l’esame microscopico ha mostrato focolai multipli di cellule ad anello con sigillo di carcinoma lobulare infiltrante (,,,,Fig 4c). Questa scoperta ha confermato il tumore nel linfonodo come metastasi da carcinoma lobulare infiltrante.