OMIM Entry – # 235730-MOWAT-WILSON SYNDROME; MOWS

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la sindrome di Mowat-Wilson (MOWS) è causata da mutazione eterozigote de novo nel gene ZEB2 (605802) sul cromosoma 2q22.

La sindrome di Mowat-Wilson (MOWS) è un disturbo autosomico dominante dello sviluppo complesso; gli individui con mutazioni nulle funzionali presentano ritardo mentale, ritardo nello sviluppo motorio, epilessia e un ampio spettro di caratteristiche clinicamente eterogenee che suggeriscono neurocristopatie a livello cefalico, cardiaco e vagale. La sindrome di Mowat-Wilson ha molte caratteristiche cliniche in comune con la sindrome di Goldberg-Shprintzen (609460) ma i 2 disturbi sono geneticamente distinti (Mowat et al., 2003). La sindrome di Goldberg-Shprintzen è causata dalla mutazione nel gene KIFBP (609367) sul cromosoma 10q.

Mowat et al. (1998) ha descritto 6 bambini non correlati con un fenotipo facciale distintivo in associazione con ritardo mentale, microcefalia e bassa statura. Quattro dei bambini hanno presentato la malattia di Hirschsprung nel periodo neonatale; un quinto bambino è stato diagnosticato con la malattia di Hirschsprung dopo anni di stitichezza. Uno dei 4 pazienti ha avuto una delezione interstiziale del cromosoma 2 del (2) (q21q23). Tutti i pazienti descritti da Mowat et al. (1998) sono stati casi isolati, suggerendo una sindrome genica contigua o un disturbo gene singolo dominante che coinvolge un locus per HSCR situato a 2q22-q23.

Tra più di 200 casi di malattia di Hirschsprung, Wakamatsu et al. (2001) ha scoperto che 5 pazienti presentavano malattia di Hirschsprung associata a microcefalia, ritardo mentale, epilessia e caratteristiche facciali caratteristiche. Questi 5 pazienti erano tutti casi isolati e 3 di loro erano complicati da cardiopatia congenita, incluso dotto arterioso patent e/o difetto del setto ventricolare. Tutti i pazienti avevano pesi alla nascita normali; microcefalia, ipertelorismo, strabismo convergente e ampio ponte nasale sono stati osservati in tutti i casi, con caratteristiche facciali simili a quelle precedentemente riportate da Mowat et al. (1998). Sordità, difetti di pigmentazione, coloboma dell’iride, ptosi e palatoschisi non sono stati osservati. Il paziente 1 aveva anche una traslocazione t(2;13)(q22;q22).

Yamada et al. (2001) ha dimostrato che la malattia di Hirschsprung era assente in 6 pazienti con mutazioni nel gene ZFHX1B che altrimenti presentavano caratteristiche simili a pazienti positivi alla mutazione precedentemente riportati (vedere, ad es., 605802.0002). Tutte le mutazioni erano de novo e si sono verificate in 1 allele. L’ampio spettro di caratteristiche ha suggerito neurocristopatie a livello cefalico, cardiaco e vagale.

Yoneda et al. (2002) ha riportato una donna di 48 anni, nata da genitori non consanguinei, che aveva ritardo mentale tardivo ad insorgenza infantile e sviluppato megacolon in età adulta. Sebbene il paziente non avesse caratteristiche cliniche tipiche della malattia di Hirschsprung-sindrome da ritardo mentale, una delezione identificata nell’esone 3 del gene ZFHX1B (605802.0011). È stata notata per avere ritardo mentale durante l’infanzia, ma ha ricevuto un’istruzione completa nella scuola elementare. A volte aveva costipazione, ma non richiedeva farmaci fino all’età di 48 anni, quando si presentava con grave stitichezza ed è stato trovato per avere megacolon. Questo paziente sembrava quindi rappresentare uno stadio intermedio tra la malattia di Hirschsprung-sindrome da ritardo mentale in piena regola e la malattia di Hirschsprung-sindrome da ritardo mentale senza malattia di Hirschsprung.

Amiel et al. (2001) ha trovato delezioni ZFHX1B su larga scala o mutazioni troncanti in 8 dei 19 pazienti con malattia di Hirschsprung e ritardo mentale. Hanno trovato caratteristiche frequenti come ipospadia e agenesia del corpo calloso. Uno dei pazienti con una mutazione delezione era stato precedentemente riportato da Tanaka et al. (1993) per avere la sindrome di Goldberg-Shprintzen. Amiel et al. (2001) ha dichiarato che altri 2 pazienti hanno riferito di avere la sindrome di Goldberg-Shprintzen (Hurst et al., 1988, paziente 3; Ohnuma et al., 1997) molto probabilmente aveva la sindrome di Mowat-Wilson.

Ohnuma et al. (1997) ha descritto un ragazzo giapponese che è stato notato durante il periodo neonatale per avere ipotonia e scarsa suzione. La colostomia di emergenza è stata eseguita all’età di 6 giorni a causa di grave stitichezza, distensione addominale e megacolon congenito. I risultati istologici di una biopsia rettale hanno mostrato aganglionosi del plesso sottomucoso e hanno confermato la malattia di Hirschsprung a segmento corto. Il paziente è stato indirizzato all’età di 15 mesi a causa dell’epilessia. Aveva capelli radi del cuoio capelluto, una fronte inclinata, sopracciglia radi, telecanto, ampio ponte nasale, grandi orecchie e mento appuntito, difetto del setto ventricolare, ipospadia con scroto bifido, sindattilia cutanea tra il secondo e il terzo dito e piedi a bilanciere. Una TAC cerebrale ha rivelato sulci prominenti e dilatazione dei ventricoli, indicando atrofia cerebrale o ipoplasia. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato perdita di volume parenchimale, in particolare della sostanza bianca, corpo calloso sottile e ipoplastico con rostro, genu e configurazione assenti. La commissura anteriore era assente.

Zweier et al. (2002) ha analizzato il gene ZFHX1B in 5 pazienti, 3 dei quali avevano la sindrome della malattia di Hirschsprung, 2 con e 1 senza il fenotipo facciale descritto da Mowat et al. (1998), e 2 dei quali avevano la gestalt facciale distinta senza malattia di Hirschsprung. Zweier et al. (2002) ha escluso grandi delezioni in tutti e 5 i pazienti e ha trovato mutazioni troncanti di ZFHX1B (605802.0007-605802.0010) in tutti e 4 i pazienti con il fenotipo facciale caratteristico ma non nel paziente con malattia di Hirschsprung sindromica senza l’aspetto facciale distinto. Zweier et al. (2002) ha suggerito di chiamare l’entità clinica di questo aspetto facciale distinto, ritardo mentale e MCAS variabili la ‘sindrome di Mowat-Wilson.”

Wilson et al. (2003) ha presentato dati clinici e analisi di mutazione da una serie di 23 pazienti con malattia di Hirschsprung-sindrome da ritardo mentale, di cui 21 avevano dimostrato mutazioni o eliminazioni di ZFHX1B e 15 erano precedentemente inediti. Due pazienti con le caratteristiche tipiche (1 con e 1 senza HSCR) non hanno avuto anomalie rilevabili di ZFHX1B. Wilson et al. (2003) ha sottolineato che questa sindrome può essere riconosciuta dal fenotipo facciale in assenza di HSCR o altre anomalie congenite e che deve essere considerata nella diagnosi differenziale di dismorfismo con grave ritardo mentale e presenza o assenza di epilessia. Hanno fornito numerose fotografie che illustrano i cambiamenti dismorfismo facciale con l ” età. I bambini piccoli tendono ad avere un’espressione sorridente a bocca aperta con una faccia sollevata. Le sopracciglia sono orizzontali e cuneiformi (medialmente larghe) e ampiamente separate. Nella tarda infanzia, la punta nasale si allunga e deprime, sovrastando il filtro. La metà superiore del profilo nasale diventa convessa, tendente a produrre un profilo aquilino. Il mento si allunga e si sviluppa il prognatismo.

Zweier et al. (2003) ha dichiarato che oltre a grave ritardo mentale, gestalt facciale riconoscibile, microcefalia pre o postnatale e ritardo della crescita postnatale, le caratteristiche della sindrome di Mowat – Wilson includono convulsioni (82%) e malformazioni come HSCR (67,6%), difetti cardiaci congeniti (47%) e agenesia del corpo calloso (35%). Poiché l’HSCR si verifica solo in circa due terzi dei pazienti con sindrome di Mowat-Wilson e i pazienti con e senza HSCR possono essere riconosciuti da altre caratteristiche, in particolare dalla loro gestalt facciale distinta, Zweier et al. (2003) ha sostenuto la sindrome di Mowat-Wilson come designazione più appropriata. Le dimensioni e i punti di interruzione della delezione in questi pazienti variano ampiamente da 300 kb ad almeno 11 Mb, escludendo così una vera sindrome da microdelezione. L’origine genitoriale era stata determinata in 4 pazienti ed era paterna in tutti. I pazienti con delezioni erano molto simili a quelli con mutazioni troncanti. Non c’era alcuna correlazione tra il fenotipo e la dimensione della delezione fino a 5 Mb; tuttavia, 1 paziente con una delezione più grande di circa 11 Mb aveva convulsioni precoci con un decorso letale e ipoplasia degli alluci come caratteristiche aggiuntive. Zweier et al. (2003) ha descritto 4 pazienti con sindrome di Mowat-Wilson; in 2 la diagnosi è stata fatta a causa dell’HSCR e delle caratteristiche associate e negli altri 2 a causa del ritardo mentale associato alla gestalt facciale distinta in assenza di HSCR.

Adam et al. (2006) ha presentato caratteristiche cliniche dettagliate di 12 pazienti con sindrome di Mowat-Wilson. Tutti avevano una caratteristica caratteristica facciale di una punta nasale prominente con la columella che si estendeva sotto l’ala nasi. Altre caratteristiche facciali comuni includevano orecchie a coppa con lobuli carnosi e rovesciati, occhi infossati, ipertelorismo, sopracciglia medialmente svasate e larghe e mento appuntito. Adam et al. (2006) ha anche osservato che i pazienti avevano malposizionamento dei denti e ritardata eruzione dei denti, otite media ricorrente, deficit di crescita postnatale sia in altezza che in peso, capezzoli accessori, dita lunghe e affusolate, discorso gravemente compromesso o assente, contegno felice e anomalie dell’arteria polmonare e della valvola. Solo 6 dei 12 pazienti avevano la malattia di Hirschsprung, suggerendo che non è necessaria per la diagnosi.

Strenge et al. (2007) ha riportato una ragazza con sindrome di Mowat-Wilson, confermata da analisi genetiche, che aveva molteplici anomalie cardiovascolari congenite, tra cui dotto arterioso patentato, difetto del setto ventricolare, coartazione dell’aorta e una fionda dell’arteria polmonare. Aveva anche stenosi subglottica e stenosi tracheale distale. Anche se aveva costipazione, non aveva la malattia di Hirschsprung, che gli autori hanno notato non era necessaria per la diagnosi. Altre caratteristiche cliniche principali inclusi microcefalia, ritardo mentale, disturbi del linguaggio, epilessia, e caratteristico fenotipo facciale con ipertelorismo, fessure palpebrali downslanting, ampie sopracciglia, sparseness laterale, punta nasale prominente, mento appuntito, orecchie con lobuli rovesciati, e un palato ad arco alto.

Cecconi et al. (2008) ha riportato 2 sorelle con sindrome di Mowat-Wilson confermata dall’analisi genetica. Entrambi hanno mostrato agenesia del corpo calloso sullo screening prenatale a circa 20 settimane di gestazione. Una ragazza aveva caratteristiche cardiache normali, mentre l’altra aveva una malformazione cardiaca complessa con coartazione aortica e stenosi valvolare, stenosi della valvola polmonare e difetti multipli del setto. Poiché nessuno dei due genitori è stato influenzato, gli autori hanno postulato il mosaicismo somatico germinale.

Garavelli et al. (2009) ha studiato 19 pazienti italiani con sindrome di Mowat-Wilson, inclusi 6 pazienti precedentemente segnalati (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), ognuno dei quali aveva la tipica gestalt facciale. Garavelli et al. (2009) ha fornito fotografie che dimostrano i cambiamenti nella facies caratteristica con l’età. Nei bambini più grandi, il viso appariva più allungato, con una mascella prominente; le sopracciglia tendevano a diventare più pesanti, larghe e orizzontali, solitamente suddivise da una linea longitudinale centrale e da un elemento di scarsità. La punta nasale si allungò e divenne più depressa, e la columella era prominente, dando origine alla comparsa di un breve filtro, e il profilo nasale divenne più convesso. Negli adolescenti e negli adulti, la punta nasale sovrastava il filtro, il viso tendeva ad allungarsi con il prognatismo e si poteva osservare un mento lungo, appuntito o a forma di scalpello. I lobi delle orecchie sollevati non cambiarono molto nel tempo, tranne che per la depressione centrale che divenne meno notevole. Garavelli et al. (2009) ha anche esaminato i risultati clinici pubblicati nei pazienti FALCIATI con mutazioni ZEB2.

Cordelli et al. (2013) ha eseguito uno studio retrospettivo sul fenotipo convulsivo di 22 pazienti italiani con FALCI geneticamente confermati. I pazienti avevano un’età compresa tra 2 e 22 anni. L’età media all’inizio delle crisi era di 14,5 mesi (intervallo, 1-108 mesi) e tutti i pazienti presentavano inizialmente una crisi focale, spesso associata a febbre, manifestata in modo variabile come ipomotoria, versiva o clonica focale. Questo tipo è stato seguito da un’alta prevalenza di crisi atipiche di assenza più tardi nell’infanzia. Le convulsioni focali erano più frequenti durante la sonnolenza o il sonno. All’inizio delle crisi, l’EEG era normale o mostrava solo un lieve rallentamento dell’attività di fondo. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha mostrato in seguito scariche di picchi e onde, prevalentemente frontali, che a volte erano continue durante il sonno. Le crisi erano difficili da controllare con i farmaci; solo 9 pazienti hanno raggiunto la remissione con più farmaci.

Bourchany et al. (2015) ha riportato 4 pazienti non correlati con sindrome di Mowat-Wilson e mutazioni nel gene ZEB2 che hanno mostrato tutte malformazioni oculari. Le anomalie oculari includevano microftalmia, microcornea, bordo irregolare della pupilla, corectopia, atrofia focale dell’iride, goniodisgenesi, coloboma dell’iride e della retina, atrofia o assenza del nervo ottico, ifema e problemi di rifrazione profonda, a volte associati a una visione gravemente ridotta. Tutte le malformazioni oculari erano asimmetriche e spesso unilaterali e tutti i segmenti oculari erano coinvolti. Notando che anomalie oculari sono state raramente riportate in MOWS, gli autori hanno studiato la posizione delle mutazioni di ZEB2 in 12 pazienti di MOWS con malformazioni oculari, ma non hanno individuato alcuna correlazione genotipo/fenotipo. Hanno anche notato che i sib descritti da McGaughran et al. (2005) ha mostrato variabilità intrafamiliare, con 1 sib che ha un nervo ottico aplastico con coloboma corioretinico centrale dell’occhio sinistro e l’altro sib che non ha malformazioni oculari.

Caratteristiche neuropsicologiche

Evans et al. (2012) valutato il comportamento di 61 pazienti FALCIANTI utilizzando una lista di controllo compilata da genitori o operatori sanitari. I dati sono stati confrontati con quelli di 122 individui con disabilità intellettiva (ID) da altre cause. I pazienti con FALCIAVANO tendevano ad avere comportamenti orali significativamente aumentati come masticare o mangiare prodotti non alimentari e digrignare i denti, aumento del tasso di comportamenti ripetitivi, underreactivity al dolore e umore felice o euforico rispetto a quelli con altre cause ID. I pazienti con falci erano significativamente meno probabilità di apparire depressi, piangere facilmente, non mostrare affetto, o rimanere soli rispetto a quelli con altre cause ID. Il fenotipo comportamentale falcia complessiva era suggestivo di un affetto felice e comportamento socievole. Tuttavia, quelli con le FALCIATE hanno mostrato livelli simili di problemi comportamentali come quelli con ID da altre cause, con oltre il 30% che mostra livelli clinicamente significativi di disturbi comportamentali o emotivi come comportamento dirompente, disturbi della comunicazione e ansia. Non è stato possibile accertare i livelli di QI.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) ha esaminato la risonanza magnetica cerebrale di 54 pazienti Mowat-Wilson con un difetto ZEB2 dimostrato, li ha confrontati con le caratteristiche identificate in una revisione approfondita dei casi pubblicati e ha valutato le correlazioni genotipo-fenotipo. Il novantasei percento dei pazienti ha avuto risultati MRI anormali. Le caratteristiche più comuni erano anomalie del corpo calloso (79,6% dei casi), anomalie dell’ippocampo (77,8%), ingrossamento dei ventricoli cerebrali (68,5%) e anomalie della sostanza bianca (riduzione dello spessore 40,7%, alterazioni del segnale localizzate 22,2%). Altri risultati coerenti sono stati grandi gangli della base e malformazioni corticali e cerebellari. La maggior parte delle caratteristiche erano sottorappresentate in letteratura. La revisione della letteratura ha incluso 56 casi in cui la risonanza magnetica era stata eseguita e valutata in dettaglio.

La maggior parte dei pazienti con sindrome di Mowat-Wilson ha mutazioni eterozigote de novo nel gene ZEB2 (riassunto di Ghoumid et al., 2013). Tuttavia, sono stati riportati rari sib affetti, suggerendo il mosaicismo somatico germinale in 1 dei genitori (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) ha riportato 2 sorelle con sindrome di Mowat-Wilson confermata dall’analisi genetica. Poiché nessuno dei due genitori è stato influenzato, gli autori hanno postulato il mosaicismo somatico germinale. Tra cui rapporti precedenti, Cecconi et al. (2008) ha stimato che il tasso di ricorrenza della sindrome di Mowat-Wilson potrebbe essere alto come 2.3% (4 di 175; gamma, 0.6-5.7%).

La prevalenza della sindrome di Mowat-Wilson è stimata in 1 ogni 50.000-70.000 nati vivi (riassunto di Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) ha riportato 2 pazienti non correlati con sindrome di Mowat-Wilson associata ad anomalie citogenetiche con conseguente interruzione del gene ZEB2. Un paziente ha avuto una delezione interstiziale di 0,6 Mb al cromosoma 2q22 incluso l’intero gene ZEB2 che è stato rilevato dall’ibridazione genomica comparativa di array (CGH) all’età di 13 anni dopo che l’analisi citogenetica convenzionale ha riportato un cariotipo normale. L’altro paziente aveva un complesso riarrangiamento cromosomico bilanciato, t (2;12;18) (q22.3; 12q22; q21.33), rilevato dalla citogenetica nella prima infanzia. Il punto di interruzione 2q22 è stato successivamente trovato nell’introne 2 del gene ZEB2 quando il paziente aveva circa 19 anni. Gli altri punti di interruzione in questo paziente non erano noti per interrompere alcun gene. Engenheiro et al. (2008) ha osservato che entrambi i pazienti sono stati correttamente diagnosticati con la sindrome di Mowat-Wilson dopo che i risultati citogenetici iniziali sono stati ulteriormente studiati, suggerendo che la sindrome potrebbe essere sottodiagnosticata.

In 4 pazienti su 5 con malattia di Hirschsprung associata a microcefalia, ritardo mentale, epilessia e caratteristiche facciali caratteristiche della sindrome di Mowat-Wilson, Wakamatsu et al. (2001) ha identificato cambiamenti patogeni nel gene ZEB2, tra cui 1 delezione e 3 mutazioni (vedere, ad esempio, 605802.0001-606802.0003). Nessuna mutazione è stata identificata in ZEB2 nel quinto paziente. Tutte le mutazioni sono avvenute de novo.

In 3 pazienti originariamente descritti da Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) mutazioni identificate nel gene ZEB2 (vedi, ad esempio, 605802.0004).

Horn et al. (2004) ha riportato 2 pazienti non correlati con sindrome di Mowat-Wilson diagnosticati sulla base delle caratteristiche facciali caratteristiche; nessuno dei due pazienti aveva HSCR. Entrambi sono stati trovati per avere delezioni nel gene ZFHX1B, confermando la diagnosi.

Ishihara et al. (2004) ha identificato 5 nuove mutazioni nonsense e frameshift nel gene ZFHX1B in pazienti con sindrome di Mowat-Wilson e ha caratterizzato le caratteristiche cliniche e le basi molecolari di un totale di 27 casi con mutazioni o delezioni in ZFHX1B. Due nuove caratteristiche, l’imbracatura dell’arteria polmonare e il setto vaginale, sono stati osservati in 2 pazienti, 1 con un frameshift e 1 con una mutazione senza senso, rispettivamente. Sono stati osservati ripetuti attacchi di vomito in 5 pazienti; gli autori hanno suggerito che gli attacchi erano probabilmente correlati all’epilessia, poiché erano controllati da anticonvulsivanti in 1 paziente. Due dei loro pazienti con grandi delezioni (10,42 Mb e 8,83 Mb) avevano significativamente ritardato lo sviluppo psicomotorio e 1 di loro aveva anche una palatoschisi e una cardiopatia complicata, caratteristiche non precedentemente riportate in pazienti con sindrome di Mowat-Wilson.

McGaughran et al. (2005) ha descritto una sorella e un fratello con la sindrome fenotipica di Mowat-Wilson in cui hanno identificato una delezione 1-bp nel gene ZFHX1B (605802.0013). La mutazione non è stata trovata nel DNA derivato dai linfociti dei genitori non affetti, suggerendo il mosaicismo germinale nei sib. McGaughran et al. (2005) ha dichiarato che questo è stato il primo rapporto di una recidiva di sib della sindrome di Mowat-Wilson.

Zweier et al. (2006) ha riportato un bambino di 5 anni con caratteristiche facciali della sindrome di Mowat-Wilson, ma che ha mostrato un fenotipo insolitamente lieve e in cui hanno identificato l’eterozigosi per una mutazione del sito di giunzione nel gene ZFHX1B (605802.0014). Il paziente aveva medialmente svasato ampie sopracciglia, ipertelorismo, naso e mento appuntiti e lobi delle orecchie prominenti, leggermente sollevati, ma la gestalt facciale complessiva era meno sorprendente di quella della maggior parte dei pazienti FALCIATI. Il suo sviluppo psicomotorio era molto migliore del previsto per le FALCIATRICI classiche; all’età di 4 anni parlava in frasi complete e aveva il controllo dello sfintere. Fatta eccezione per una maggiore disposizione alle convulsioni su EEG e misurazioni del corpo al 3 ° centile, non aveva altre anomalie frequentemente osservate nelle falci come agenesia o ipoplasia del corpo calloso, difetti cardiaci congeniti, anomalie urogenitali, malattia di Hirschsprung o stitichezza.

Heinritz et al. (2006) ha descritto un ragazzo di 2,5 anni con una mutazione missense eterozigote de novo nel gene ZFHX1B (605802.0015) che aveva il fenotipo facciale complessivo della sindrome di Mowat-Wilson, ma con labbro leporino e palato e privo delle sopracciglia caratteristiche. Il paziente aveva anche brachitelephalangy, che gli autori hanno dichiarato non era mai stato descritto prima nella sindrome di Mowat-Wilson.

Dastot-Le Moal et al. (2007) ha dichiarato che sono state descritte più di 110 diverse mutazioni nel gene ZEB2. Le mutazioni nonsense hanno rappresentato circa il 41% delle mutazioni puntuali note e sono state localizzate principalmente nell’esone 8. Non sono state osservate evidenti correlazioni genotipo-fenotipo.

De Pontual et al. (2006) genotipizzato il locus RET (164761) in 30 pazienti con sindrome di Mowat-Wilson che erano noti per avere mutazioni nel gene ZFHX1B; non sono state osservate differenze significative nella distribuzione SNP dell’aplotipo RET predisponente HSCR non sindromico (ATA) tra i pazienti di MOWS con e senza HSCR. De Pontual et al. (2006) ha concluso che ci sono sia casi HSCR RET-dipendenti che RET-indipendenti e ha suggerito che almeno 1 altro gene modificatore deve essere coinvolto.

La maggior parte delle mutazioni ZEB2 identificate in pazienti con sindrome di Mowat-Wilson portano ad aploinsufficienza attraverso terminazione prematura o grandi delezioni geniche. In 3 pazienti non correlati con una forma lieve di FALCI, Ghoumid et al. (2013) ha identificato 3 diverse mutazioni missense eterozigoti nel gene ZEB2 (vedi, ad esempio, S1071P, 605802.0016 e H1045R, 605802.0017). Tutte e 3 le mutazioni si sono verificate nel dominio del cluster del dito di zinco C-terminale conservato. Studi di espressione funzionale in vitro hanno dimostrato che queste 3 proteine mutanti hanno perso la capacità di legarsi al promotore E-caderina (CDH1; 192090) e di reprimere la trascrizione di questo gene bersaglio, coerente con una perdita di funzione e senza un effetto dominante-negativo. Tuttavia, questi MRNA mutanti hanno mostrato un significativo salvataggio fenotipico di embrioni di zebrafish knockout morpholino: salvataggio completo con S1071P (84%) e salvataggio parziale con H1045R (55%), indicando che si tratta di alleli ipomorfi; l’mRNA wildtype ha mostrato un salvataggio dell ‘ 81%. I pazienti avevano lieve gestalt facciale di FALCI e moderata disabilità intellettiva, ma nessuna microcefalia, difetti cardiaci o HSCR. Il salvataggio embrionale variabile è correlato con la gravità del fenotipo dei pazienti.