Cases of the Day

anamnese

een 55-jarige asymptomatische vrouw gepresenteerd voor jaarlijkse screening mammografie. Ze had therapie met geconjugeerde oestrogenen ondergaan sinds ze op 36-jarige leeftijd een hysterectomie onderging. Haar moeder werd gediagnosticeerd met borstkanker op de leeftijd van 65. Mammografie, computertomografie (CT) en scintimammografie werden uitgevoerd.

bevindingen

craniocaudale en mediolaterale schuine mammogrammen toonden een intramammaire knoop aan met verhoogde grootte en dichtheid in de linker okselstaart (,,,,Fig 1a, ,,,,1b). Coned-down vergroting mediolaterale schuine mammografie better toonde de abnormale dichtheid van de knoop zonder een goed gedefinieerde, radiolucente hilus (,,,, Fig 1c). De knoop was voelbaar, net als diepere linker okselknopen. Echter, klinische evaluatie van de borsten toonde fibrocystische veranderingen bilateraal zonder een dominante massa. CT van de borst toonde linker intramammaire en okseladenopathie. Asymmetrische dichtheid was aanwezig in de linkerborst in vergelijking met de rechterborst (,Fig.2). Scintimammografie toonde een groot, meervoudig opnamegebied aan in de linkerbovenborst, waarbij zowel mediaal als laterale borstweefsel betrokken is (,,, Fig 3). Een extra kleine opnamefocus werd vastgesteld in de linkeronderborst en twee opnamefocussen werden waargenomen in de linker oksel. Er werd een lymfeklierbiopsie uitgevoerd.

diagnose: intramammaire en axillaire lymfkliermetastasen door infiltrerend lobulair carcinoom in de borst.

discussie

gemetastaseerde betrokkenheid van intramammaire of axillaire lymfeklieren is een zeldzaam eerste teken van borstkanker (,1,,2). Weinig of geen mammografische bevindingen kunnen duidelijk zijn dat de locatie van de primaire laesie suggereren, zelfs als de laesie groot is (,2). Dit geldt in het bijzonder wanneer borstweefsel mammografisch dicht is of er een complex parenchymaal patroon is.

adenopathie waarbij ofwel intramammaire lymfeklieren of lymfeklieren in de oksel (lagere I-klieren) betrokken zijn,kan worden aangetoond bij standaard mediolaterale oblique mammografie (, 3,, 4). Omdat zowel intramammaire lymfeklieren hoog in de oksel staart (staart van Spence) en inferieure oksel lymfeklieren overlie het gebied van de borstspier bij mammografie, differentiëren tussen de twee kan moeilijk zijn (,5). Strikt genomen moeten de intramammaire lymfeklieren worden omgeven door borstparenchym (, 5). Ze worden meestal gevonden in de bovenste buitenste kwadrant, maar kan manifesteren in elk kwadrant van de borst (,6).

oksel-of intramammaire lymfeklieren worden als normaal beschouwd indien zij over het geheel genomen een lage tot matige dichtheid hebben, scherp gedefinieerd, rond tot ovaal zijn en een radiolucente vette hilus bevatten (, 7). De fatty hilus is echter niet altijd evident, en verder onderzoek is nodig. In een reeks van 64 niet-palpabele intramammaire knooppunten die bij mammografie werden gedetecteerd en bevestigd met stereotactisch geleide fijne-naald aspiratie, had 78% een radiolucent centrum en 22% had een vergelijkbare dichtheid (, 6).

intramammaire lymfeklieren worden als abnormaal beschouwd als ze groter zijn dan 1 cm (,8), terwijl axillaire lymfeklieren als abnormaal worden beschouwd als ze groter zijn dan 1,5 cm (,3,,7). Nochtans, kunnen de okselknopen zo groot als 3 cm zijn en nog als normaal worden beschouwd als zij meestal door vet worden vervangen. Kleine veranderingen in knoopgrootte zijn niet van belang als de vette hilus behouden blijft, de knooppunten niet gepalpabel zijn en de patiënt geen voorgeschiedenis van maligniteit heeft (, 4,, 9).

unilaterale vergroting van oksel-of intramammaire lymfeklieren op een anders negatief mammogram is zeldzaam (,9). Differentiatie van goedaardige van kwaadaardige oorzaken kan onmogelijk zijn op basis van beeldvormende bevindingen (,1,,10,,11). Bilaterale axillaire adenopathie begunstigt de diagnose van lymphoproliferatieve ziekte, terwijl slecht-gedefinieerde, spiculated adenopathie de diagnose van metastatische borstcarcinoom (,3) begunstigt. Goedaardige oorzaken zijn nodale hyperplasia, collageen vasculaire ziekte, granulomateuze ziekte, humaan immunodeficiency virus infectie,en siliconen adenopathie (, 3,, 12). Maligne oorzaken omvatten lymfoproliferatieve ziekte, borstkanker, en metastasen als gevolg van extramammary tumoren (vooral longmetastasen en melanoom, maar ook schildklier en gastro-intestinale tumoren) (,2,,3,,12). Bij patiënten bij wie er geen klinisch evidente primaire tumor, borstcarcinoom is de meest waarschijnlijke primaire tumor voor axillaire lymfeknoop metastase; echter, mammografische gevoeligheid laag kan zijn (29%) (,2). Zelfs wanneer borstweefsel wordt verkregen, ook door middel van mastectomie, zal de primaire borstlaesie in ongeveer een derde van de gevallen niet worden bevestigd (,2).

als gemetastaseerde ziekte wordt aangetroffen in de intramammaire lymfeklieren, gaan de stadiëring en de behandeling verder alsof de patiënt last had van axillaire lymfeklieren (stadium II), zelfs als een dergelijke aandoening niet is aangetoond (,1).

bij onze patiënt werd axillaire staartadenopathie gezien bij screening mammografie (,,,, Fig 1). De grootste van twee knooppunten gemeten 1,7 cm in diameter, vergeleken met 0,7 cm op een vorige mammogram. Er werd aanvankelijk geen andere focale laesie vastgesteld bij mammografie, en gemetastaseerde laesies zoals melanoom en lymfoom en infectieuze oorzaken werden opgenomen in de differentiële diagnose. Achteraf gezien waren lichte asymmetrie en subtiele diffuse vervorming zichtbaar in de linkerborst bij craniocaudale mammografie. Ook werd aangenomen dat de resultaten van lichamelijk onderzoek van de borst door meerdere artsen “binnen normale grenzen” of “verenigbaar zijn met bilaterale fibrocystische veranderingen zonder focale massa.”Adenopathie in de linker oksel regio was klinisch voelbaar.

axillaire lymfklierbiopsie vertoonde gemetastaseerd adenocarcinoom (,,,, Fig 4a). De tumor bestond uit cellen in nesten, koorden en kleine klieren. De cellen waren klein, vrij uniform in grootte en vorm, en bevatten duidelijke cytoplasmic vacuolen. Deze vacuole-bevattende cellen, die vanwege hun vorm zegelringcellen worden genoemd, bleken mucine te bevatten op histologische secties die met mucicarmine gekleurd zijn (,,,, Fig 4b). De aanwezigheid van deze zegelringcellen stelde voor dat de tumor of een metastase van een borstcarcinoom, een slecht gedifferentieerd maagcarcinoom, of een ander type van maagdarmkanaal adenocarcinoom was. Om de tumor verder te karakteriseren, werd immunohistochemische analyse met antilichamen tegen bruto cystic disease fluid protein–15 (GCDFP-15) en oestrogeenreceptoren uitgevoerd. Beide antilichamen leverden een positieve kleuringsreactie op, die sterk bewijs levert dat de tumor van oorsprong borstklier was (, 13 -, 15). Gcdfp-15 immunoreactiviteit is een specifiek middel om een mammacarcinoom te bevestigen voor een primaire laesie (, 15) en is een bijzonder gevoelige marker voor zegelringcarcinoom, een zeldzame variant van infiltrerend lobulair carcinoom (,14,,15). Omdat de tumor alleen in lymfeklieren werd waargenomen, kon het patroon van de primaire borsttumor niet met zekerheid worden bepaald. Echter, de vacuolatie, de kleine, uniforme kernen,en de occasionele enkel bestand arrangementen van de tumorcellen waren suggestief van infiltreren lobulair carcinoom van de borst (, 14).

histologische bevindingen bij lymfklierbiopsie en eerdere klinische en mammografische bevindingen waren consistent met infiltrerend lobulair carcinoom. De afwezigheid van een duidelijke, klinisch voelbare borstmassa of van discrete mammografische bevindingen (hoewel er bewijs was voor een grote borstlaesie bij scintimammografie) (,,,Fig 3) was verenigbaar met het patroon van manifestatie en verspreiding van infiltrerend lobulair carcinoom.

infiltrerend lobulair carcinoom is een neoplasma dat ontstaat uit terminale ductules van de borstklobbels en zich manifesteert als kleine, uniforme cellen in één enkel bestand lineair patroon of afzonderlijk verspreid door vezelig stroma (,14,,16). De infiltrerende cellen verspreiden zich langs en rond kanalen in een doelvormig patroon (, 14,, 16) zonder een discrete tumor nidus. Het patroon van verspreiding van infiltrerend lobulair carcinoom kan verklaren waarom de resultaten van lichamelijk onderzoek vaak als normaal worden beschouwd (dat wil zeggen, geen focale massa ‘ s worden gepalpeerd) en waarom discrete massa laesies of verhoogde dichtheid kan niet duidelijk zijn bij mammografie. Bevindingen bij mammografie kunnen negatief zijn, vooral in dichte borsten of in borsten met heterogeen gedistribueerd parenchym, of kunnen positief maar zeer subtiel zijn.

infiltrerend lobulair carcinoom is notoir moeilijk te detecteren, zowel klinisch als mammografisch (, 16–, 20). Mammografische bevindingen omvatten asymmetrische dichtheid zonder definieerbare marges, een gespiculeerde massa, vervorming, dichte borsten zonder duidelijke laesies, een discrete of slecht gedefinieerde massa, en, minder vaak,microcalcificaties (, 16,, 17). Microcalcificaties worden meestal gevonden in gevallen met gemengde histologische bevindingen (,16). Studies hebben aangetoond dat mammografische bevindingen normaal zijn of weinig verdenking veroorzaken in 19% -24% van de gevallen, ongeacht de tumorgrootte (, 17,, 19).

infiltrerend lobulair carcinoom is verantwoordelijk voor een onevenredig hoog percentage borstkankers die bij slechts één standaard mammografische projectie zichtbaar zijn: In een groot screeningsonderzoek met sikkels (,21) vertegenwoordigde deze ziekte-entiteit slechts ongeveer 10% van alle borstkanker, maar 33% van alle kankers die bij slechts één beeld zichtbaar waren. De craniocaudal view toonde vaker significante bevindingen dan mediolaterale of mediolaterale schuine weergaven in verschillende series (, 17,, 20). Moeilijkheden bij het maken van een vroege diagnose van infiltrerend lobulair carcinoom resulteren in een onevenredig potentieel voor wanpraktijken rechtszaken (,18).

de rol van echografie (vs) bij het verbeteren van de diagnostische gevoeligheid bij infiltratie van lobulair carcinoom is controversieel. Paramagul et al (, 22) vonden lage gevoeligheid (68% in totaal, 25% in massa ‘ s van minder dan 1 cm) bij de Amerikaanse diagnose van infiltrerend lobulair carcinoom. Daarentegen vonden Butler et al (,23) een hoge gevoeligheid (88%) in laesies die mammografisch subtiel of onzichtbaar waren.

Scintimammografie is uitgebreid geëvalueerd als aanvulling bij de evaluatie van vrouwen met mammografisch “moeilijke” borsten als gevolg van een duidelijke borstdichtheid of littekenvorming (,24). Hoewel meerdere middelen zijn geëvalueerd, is technetium-99m methoxyisobutylisonitril (ook bekend als Tc-99m MIBI en Tc-99m sestamibi) het meest gebruikt. Na injectie van deze agent, wordt een gamma camera gebruikt om de borsten met de patiënt in de naar voren gebogen laterale en liggende posities met de armen opgeheven voor betere weergave van de oksel af te tasten.

Tc-99m MIBI is een lipofiel molecuul dat passief diffundeert over celmembranen en wordt opgenomen door mitochondriale membranen (, 25). Het wordt meer opgenomen in borstkanker dan in normaal weefsel, waarschijnlijk als gevolg van actieve opname door de mitochondriën (,26). Hypercellulaire laesies waaronder epitheliale hyperplasie, atypie en ernstige scleroserende adenose vertonen ook verhoogde opname, resulterend in vals-negatieve bevindingen (,26). Deze verhoogde opname weerspiegelt waarschijnlijk een verhoogde mitochondriale dichtheid in gebieden met abnormale histologische bevindingen. Hoewel vrouwen met deze laesies geen borstkanker hebben, lopen ze een verhoogd risico (, 24).

factoren die de nauwkeurigheid van beeldvorming met Tc-99m MIBI beïnvloeden, zijn onder meer:(,25):

1. De resolutie van de beste gammacamera is groter dan 7 mm. daarom, zelfs als er significante Tracer opname, kleinere tumoren zijn waarschijnlijk niet worden gedetecteerd.

2. Tc-99m MIBI kan actief worden verwijderd uit mitochondriën of cytoplasma door een substraat P-glycoproteïne. Dit substraat wordt gecodeerd door een gen dat cellen resistent maakt tegen chemotherapeutische drugs en wordt genoemd de multidrug resistance (MDR) Gen–1. Bij patiënten met resistentie tegen cytotoxische geneesmiddelen zal er minder opname van Tc-99m MIBI zijn.

3. De angiogenese zal perfusie aan een tumor verhogen, resulterend in verhoogde levering van Tc-99m MIBI aan cellen van borstkanker in vergelijking met normaal borstweefsel.

Scintimammografie is niet concurrerend met standaard mammografie voor screening wat betreft gevoeligheid, kosteneffectiviteit of blootstelling aan straling (,24,,25,,27). De totale gevoeligheid en specificiteit van scintimammografie zijn beide ongeveer 80% (,24). De gevoeligheid voor laesies van minder dan 1 cm is slecht (,28,,29) en is lager voor niet-palpabele laesies dan voor voelbare laesies (,24). De gevoeligheid van TC-99m mibi scintimammografie bij het opsporen van borstkanker neemt toe met maximale tumorgrootte: minder dan 1 cm, 25% gevoeligheid; 1,0-1,5 cm, 78% gevoeligheid; en meer dan 1,5 cm, 94% gevoeligheid (,28). Gevoeligheid voor lymfeknoopmetastasen is ongeveer 75% (, 29). Als de bevindingen bij scintimammografie positief zijn en die bij mammografie en de VS negatief, is preoperatieve lokalisatie van het gebied van abnormaliteit moeilijk.

de nauwkeurigheid van TC-99m mibi scintimammografie is, in tegenstelling tot die van standaard mammografie, onafhankelijk van de borstdichtheid (,24,,27). Tc-99m mibi scintimammografie is veelbelovend gebleken in de evaluatie van voelbare massa ‘ s (,24,,28). Het kan ook een rol spelen bij de beoordeling van patiënten met slecht gedefinieerde palpabele massa ‘ s die niet worden gezien bij mammografie of Van hoogrisicopatiënten met twijfelachtige mammografische bevindingen (,24). Andere mogelijke rollen zijn het zoeken naar mammografisch occulte multifocale ziekte in patiënten die kandidaten zijn voor lumpectomie, het evalueren van therapeutische respons op chemotherapie voorafgaand aan definitieve chirurgie, en het zoeken naar een primaire borstlaesie in patiënten die met adenocarcinoom in een okselmassa presenteren (,24).

vrouwen met gemetastaseerd adenocarcinoom in de okselklieren hebben het meest waarschijnlijk een primaire borstlaesie; de laesie kan echter moeilijk te identificeren zijn bij mammografie of bij de VS. Het gebruik van TC-99m mibi scintimammografie is in dergelijke gevallen voorgesteld (,24). Bij onze patiënt heeft scintimammografie duidelijk geholpen bij het identificeren van een primaire borstlaesie, multicentrische ziekte en lymfeknoopmetastasen (,,, Fig 3). Het belangrijkste voordeel van TC-99m mibi scintimammografie als aanvullende techniek voor mammografie, naast de nauwkeurigheid ongeacht de borstdichtheid, is het vermogen om semiquantatieve resultaten te produceren: ofwel is er opname, ofwel is er geen opname. Dit in tegenstelling tot mammografie, waarbij kwalitatieve veranderingen in het borstparenchympatroon of subtiele veranderingen in dichtheid optreden (,25).

onze patiënt onderging adjuvante chemotherapie gevolgd door linker mastectomie. Er werd geen laesie vastgesteld bij grof onderzoek van het monster van de mastectomie, maar microscopisch onderzoek toonde meerdere, zegelringcel–type foci van infiltrerend lobulair carcinoom aan (,,,,Fig 4c). Deze bevinding bevestigde de tumor in de lymfeknoop als een metastase van infiltreren lobulair carcinoom.