hyperdynamische circulatie en cardiovasculair risico bij kinderen en adolescenten

insulineresistentie/hyperinsulinemie is gerelateerd aan het risico op het ontwikkelen van hypertensie, obesitas en dyslipidemie, vaak cardiovasculaire risicofactoren bij volwassenen.1234 insulineresistentie is voorgesteld om een potentieel metabolisch defect dat ten grondslag ligt aan een constellatie van deze aandoeningen bekend als Syndroom X, 5 deadly quartet, 6 en insulineresistentie syndroom.7 onlangs toonden Stern en collega ‘ S8 aan dat een hyperdynamische circulatie in de volwassen bevolking wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van vasten en postglucose insuline, systolische bloeddruk, triglyceriden en lichaamsvet. Dienovereenkomstig, postuleerden deze auteurs dat een insuline-geïnduceerde hyperdynamische circulatie een vroeg kenmerk is van een insulineresistentiesyndroom. Of deze associatie ook voorkomt in het vroege leven is niet bekend.

een aantal studies heeft aangetoond dat insuline bij proefdieren en mensen een toename van het hartminuutvolume, de contractiliteit van het hart en de hartslag induceert.9101112 bovendien is een onafhankelijk verband tussen insuline en bloeddruk aangetoond bij kinderen1314 en volwassenen.1516 Aldus, is het getheoretiseerd dat een insuline-geïnduceerde hyperdynamische omloop die door een verbrede polsdruk en tachycardie wordt gemanifesteerd een vroeg kenmerk van het insulineresistentiesyndroom zou kunnen vertegenwoordigen.8

in eerdere transversale en prospectieve studies hebben we de coëxistentie waargenomen van cardiovasculaire risicofactoren gerelateerd aan syndroom X en hun persistentie bij kinderen en jongvolwassenen.171819 deze studie onderzoekt het verband tussen hemodynamische aspecten van de bloedsomloop en cardiovasculair risico gerelateerd aan het insulineresistentiesyndroom bij kinderen en adolescenten uit een biraciale gemeenschap.

methoden

populatie steekproef

de Bogalusa Heart Study is een biraciaal (twee derde wit en een derde zwart) community-based onderzoek naar de vroege natuurlijke voorgeschiedenis van hart-en vaatziekten. De studiepopulatie bestaat uit alle kinderen en jongvolwassenen die in Afdeling 4 wonen, met Bogalusa, La, als de belangrijkste gemeenschap (totale bevolking, ≈22 000). Sinds 1973 is de bevolking onderzocht door middel van herhaalde transversale enquêtes met participatiegraden tussen 80% en 93%. Het ontwerp en de methoden van de Bogalusa Heart Study zijn elders in detail beschreven.20

tijdens het schooljaar 1984-1985 werd een transversaal onderzoek uitgevoerd bij 2559 kinderen en adolescenten van 8 tot 17 jaar. Hiervan hadden 2231 deelnemers een nuchtere insulineanalyse. Drie personen die zwanger waren werden uitgesloten van de analyses, resulterend in een studiepopulatie van 2229. Vervolgens werd in het jaar 1987-1988 de volgende transversale enquête onder schoolkinderen uitgevoerd in Bogalusa. In totaal namen 1074 personen deel aan beide enquêtes, en hun gegevens werden gebruikt voor prospectieve analyses.

algemeen onderzoek

in wezen werden alle transversale onderzoeken volgens dezelfde protocollen uitgevoerd.Voor elke screening werd geà Nformeerde toestemming verkregen. Alle deelnemers werden geïnstrueerd om 12 tot 14 uur te vasten voor vlindernaald (=aderpunctie). De laatste voedselinname werd beoordeeld door middel van een interview op de ochtend van het onderzoek. Antropometrische metingen omvatten hoogte, die werd gemeten tot ± 0,1 cm, en gewicht, tot ±0,1 kg. Subscapular en triceps skinfold diktes werden gemeten tot ±1 mm met Lange skinfold remklauwen. Aangezien aanzienlijke leeftijdsgebonden variaties in het niveau van lichaamsvet bij een bepaald huidskleur percentiel worden genoteerd onder kinderen en adolescenten, werd het percentage lichaamsvet berekend gebruikend de som van subscapular en triceps huidskleur in een vergelijking die specifiek voor kinderen wordt ontwikkeld.21 Rohrer index (ri) (gewicht gedeeld door de kubus van de hoogte) werd ook gebruikt als een index van de totale adipositeit.

Replicaatbloeddrukmetingen werden verkregen aan de rechterarm van proefpersonen in ontspannen, zittende positie. Armmetingen (lengte en omtrek) werden uitgevoerd volgens protocollen om de juiste manchetgrootte voor de bloeddrukbepaling te garanderen. Systolische en diastolische bloeddruk werden geregistreerd als de eerste en vierde Korotkoff fase, respectievelijk. Het gemiddelde van zes metingen door twee willekeurig toegewezen opgeleide verpleegkundigen werd gedefinieerd als de bloeddruk van het individu. De pulsdruk vertegenwoordigt het verschil tussen de eerste en de vierde fase. De polsslag werd gedurende 30 seconden geteld door getrainde examinatoren. Na een wachttijd van 10 Seconden werden pulsmetingen herhaald gedurende een periode van 30 seconden. Het gemiddelde van twee pulsmetingen werd gebruikt als de polsslag van het individu. In de tweede enquête, na 3 jaar, werd de hartslag van elke deelnemer geteld voor 60 seconden door een Dinamap instrument (model 845XT, Critikon Inc), en de lezing werd verkregen van de digitale display.

laboratoriumanalyses

concentraties van totaal serumcholesterol en triglyceriden werden bepaald in een Technicon Auto-Analyzer II (Technicon Corp) volgens de laboratory manual of the Lipid Research Clinics program.22 het laboratorium is gestandaardiseerd door de Centers for Disease Control in Atlanta, Ga, en wordt gemonitord door een surveillance programma. Serum VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol werden geanalyseerd door een combinatie van heparine-calciumprecipitatie en agar-agarose gelelektroforese procedures.23

plasmaglucose werd gemeten met een Beckman glucose analyzer met behulp van een glucose oxidase methode. Plasma-insulinebepalingen werden uitgevoerd door middel van een radio-immunoassay procedure met de Phadebas insuline Kit (Pharmacia Diagnostics AB).24

statistische analyse

alle analyses werden uitgevoerd met het sas-programma.25 kinderen werden ingedeeld in drie groepen op basis van hun polsslag en polsdruk zoals beschreven door Stern et al8 : hyperdynamisch, intermediair en hypodynamisch. Alle individuen werden verdeeld in kwartielen volgens hun polsslag en polsdruk per leeftijdsgroepen (intervallen van 2 jaar), ras en geslacht. Hyperdynamische individuen werden gedefinieerd als individuen die de bovenste 25% van zowel polsslag als pulsdrukdistributies hadden. Hypodynamische individuen werden gedefinieerd als individuen met de laagste 25% van zowel de polsslag als de polsdrukverdeling. Intermediaire personen werden gedefinieerd als personen van wie de polsslag en de polsdruk beide binnen 25% tot 75% van de respectieve distributies lagen. Personen die niet in deze drie categorieën vielen, werden van deze analyse uitgesloten.

omdat er geen significante interactie werd waargenomen tussen raciale groepen en hemodynamische status, werden beide raciale groepen samengevoegd voor analyse. Bovendien was de raciale verdeling bijna gelijk in de drie hemodynamische categorieën. Gemiddelde niveaus van studievariabelen werden verkregen voor elke categoriegroep. Vanwege hun scheve distributies werden nuchtere insuline – en triglyceridewaarden logaritmisch getransformeerd in de analyses. Meerdere lineaire regressieanalyses werden uitgevoerd om de trend van geselecteerde variabelen over drie hemodynamische categorieën na aanpassing voor leeftijd, leeftijd kwadraat, leeftijd in de kubus, en ras of percentage lichaamsvet te onderzoeken. In de analyse werd de hemodynamische status behandeld als een intervalniveau variabele: (1) werd gecodeerd voor hypodynamisch, (2) voor Intermediair, en (3) voor hyperdynamisch. Het effect van hemodynamische circulatie werd ook onderzocht nadat alle proefpersonen werden gecategoriseerd als mager (<25 percentiel van het percentage lichaamsvet) of zwaarlijvig (>75 percentiel van het percentage lichaamsvet) individuen volgens leeftijdsspecifieke (2-jaar interval), ras-specifieke en geslachtsspecifieke percentielen van het percentage lichaamsvet. Een χ2-test werd gebruikt om te bepalen of de percentages proefpersonen in het vijfde kwintiel voor geselecteerde variabelen (het eerste kwintiel werd gebruikt voor HDL-cholesterol) significant verschilden van de percentages die bij toeval alleen op elk niveau van hemodynamische toestand werden verwacht.

soortgelijke analyses werden uitgevoerd op een subgroep van het longitudinale cohort om te bepalen of degenen die bij baseline hyperdynamisch bleven, bij de follow-up (3 jaar) een negatief cardiovasculair risico blijven vertonen.

resultaten

de verdeling van personen die in een hemodynamische status vallen naar ras en geslacht wordt weergegeven in Tabel 1. De raciale distributies van hyperdynamische individuen waren bijna vergelijkbaar. De relatie tussen lichaamsvet en hyperdynamische circulatie wordt weergegeven in Tabel 2. Verschillende maten van obesitas waren allemaal significant groter met hyperdynamische circulatie bij jongens. Bovendien, hyperdynamische kinderen hadden grotere centrale obesitas.

in Tabel 3 worden gemiddelde niveaus van onderzoeksvariabelen vergeleken naar hemodynamische status bij jongens en meisjes. Over het algemeen vertoonden de meeste studievariabelen een trend in de richting van hogere waarden, behalve diastolische bloeddruk en HDL-cholesterol (bij jongens), die een tegenovergestelde trend vertoonden in de drie categorieën. Na aanpassing voor leeftijd, ras en percentage lichaamsvet steeg de systolische bloeddruk aanzienlijk bij beide geslachten met een hyperdynamische circulatie. Er werd een significant geslachtsverschil waargenomen met betrekking tot lipoproteïne-variabelen en insuline. Nuchtere insuline en triglyceriden namen alle significant toe met een hyperdynamische circulatie bij jongens. Een dalende trend met HDL-cholesterol (P=.06) werd ook alleen bij jongens waargenomen. Er werd echter geen significante trend waargenomen bij meisjes, met uitzondering van een positieve trend voor totaal cholesterol. Nuchtere glucosespiegels vertoonden geen trend met hemodynamische status.

Tabel 4 toont trends met hemodynamische status bij magere jongens (<25 percentiel lichaamsvet) versus zwaarlijvige jongens (>75 percentiel lichaamsvet). Hoewel de significante trends met bloeddruk nog steeds aanwezig waren in zowel de magere als de zwaarlijvige groepen, was de associatie van hyperdynamische circulatie met lipoproteïne variabelen en insuline niet statistisch significant in de magere groep. In tegenstelling, hield een significante trend met hyperdynamische circulatie aan in de zwaarlijvige groep. De overeenkomstige analyses voor meisjes worden weergegeven in Tabel 5. Polsslag, polsdruk en bloeddruk vertoonden significante trends met hemodynamische status in beide groepen. Totale cholesterolniveaus neigen te stijgen met een meer hyperdynamische omloop in de zwaarlijvige groep. Een soortgelijke waarneming werd gevonden toen deze analyse werd herhaald met de Rohrer index (gegevens niet getoond).

in studies naar de bivariate relaties tussen hemodynamische status en geselecteerde cardiovasculaire risicofactoren was het percentage hyperdynamische proefpersonen in het bovenste kwintiel voor triglyceriden, insuline en percentage lichaamsvet significant hoger dan bij toeval alleen werd verwacht (20%) bij jongens en voor LDL-cholesterol en percentage lichaamsvet bij meisjes (gegevens niet getoond).

het effect van de hemodynamische status bij baseline op cardiovasculaire risicofactoren die gedurende een periode van 3 jaar in een subgroep werden gevolgd, wordt weergegeven in Tabel 6. Follow-up niveaus van percentage lichaamsvet, Rohrer index, HDL-cholesterol, triglyceriden, en insuline bleven significante trends met baseline hemodynamische status bij jongens vertonen. Bij meisjes bereikten deze trends, hoewel in de verwachte richtingen, geen betekenis, behalve voor triglyceriden.

discussie

de huidige, op de gemeenschap gebaseerde studie over vrijlevende, vermoedelijk gezonde kinderen en adolescenten toont aan dat personen met een hyperdynamische circulatie de neiging hebben om toenemende niveaus van lichaamsvet, insuline, systolische bloeddruk en triglyceriden en dalende HDL-cholesterol te vertonen. Uit longitudinale analyses van een subgroep is gebleken dat deze trends over een periode van drie jaar aanhouden. Deze observaties bevestigen eerdere studies die bij volwassenen zijn verricht8, maar breiden de observaties uit tot de kindertijd en adolescentie. Het is aangetoond dat Plasma-insuline een meervoudige en belangrijke rol speelt in het cardiovasculaire systeem. Bij proefdieren en mensen is aangetoond dat insuline-infusies het hartminuutvolume, de contractiliteit van het hart en de hartslag verhogen.9101112 mogelijke fysiologische mechanismen omvatten stimulatie van het sympathische zenuwstelsel, resulterend in een toename van het vrijkomen van norepinefrine26 en een versterkte renale tubulaire natriumreabsorptie,gevolgd door een toename van het extracellulaire volume en de cardiale output28 en inductie van vasculaire gladde spiercelhypertrofie.Er wordt gesuggereerd dat insulineresistentie de onderliggende factor is die compenserende hyperinsulinemie, glucose-intolerantie, dyslipidemie en hypertensie koppelt.5 de huidige waarnemingen suggereren dat een hyperdynamische toestand vroege manifestaties van het insulineresistentiesyndroom, of syndroom X. aangezien obesitas een belangrijk onderdeel van dit syndroom is, werden verdere analyses uitgevoerd om het verband tussen het percentage lichaamsvet en een hyperdynamische circulatie op te merken. Zoals te verwachten was, hielden cardiovasculaire risicofactoren in belangrijke mate verband met insulineresistentie in de obese groep, maar niet in de lean-groep. Aangezien het clusteren van zwaarlijvigheid, hypertensie, dyslipidemia, en verstoringen in koolhydraatmetabolisme vaak in hetzelfde individu worden gevonden, kan insulineresistentie of hyperinsulinemie deze verenigingen verbeteren. Voors et al30 waargenomen bij Bogalusa kinderen dat verschillende maten van obesitas ook sterk gerelateerd waren aan een insuline respons na een glucose belasting. Bovendien werd bij Bogalusa-kinderen een sterke relatie tussen Centraal vet en insulinerespons waargenomen.Smoak et al17 onderzochten het verband tussen obesitas, in het bijzonder subscapulaire huidbolden in tegenstelling tot triceps (perifere) huidbolden, clustering van systolische bloeddruk, nuchtere insuline en lipoproteïneveranderingen bij kinderen, wat erop wijst dat centraal zwaarlijvige patiënten een grotere clustering hadden dan verwacht in vergelijking met magere patiënten. De huidige studie vond ook een sterk verband tussen een hyperdynamische circulatie en centrale obesitas. Insulinegevoeligheid vertoont een sterk omgekeerde correlatie met de mate van obesitas; ook treedt een verminderde insulinegevoeligheid op bij personen met overgewicht, hypertensie.Deze waarnemingen suggereren dat een verminderde insulinegevoeligheid, zelfs bij asymptomatische zwaarlijvige personen, ten grondslag kan liggen aan de clustering. Obesitas gegenereerd uit verschillende oorzaken waarschijnlijk ten grondslag ligt aan deze clustering ook.

hoewel het verband tussen hyperdynamische circulatie en vele kenmerken van het insulineresistentiesyndroom in de verwachte richting was bij zowel jongens als meisjes, was het verband alleen significant bij jongens. Het verschil kan een weerspiegeling zijn van fysiologische en hormonale interacties die optreden binnen de twee geslachtsgroepen tijdens de puberale ontwikkeling. Eerdere studies bij volwassenen hebben significante relaties aangetoond bij zowel mannen als vrouwen.Sommige prospectieve populatiestudies hebben aangetoond dat een snelle hartslag een risicofactor is voor toekomstige hypertensie. Hypertensieve personen met een hyperdynamische status vertonen vaak een hoge cardiale output, lage perifere weerstand en een snelle hartslag.Lund-Johansen34 beschreef een overgang van een hoge cardiale output naar een verhoogde vasculaire weerstand bij vroege borderline hypertensieve patiënten met hyperdynamische circulatie. Young et al35 vertoonden catecholamineuitscheiding gerelateerd aan lichaamsgrootte en obesitas, wat impliceert dat dieet en insulinesecretie de cardiovasculaire dynamiek beïnvloeden. Ook, Stern et al8 vonden dat hyperdynamische circulatie een sterke voorspeller van type II diabetes in een 8-jaar follow-up studie was. Onze longitudinale analyses van hyperdynamische individuen toonden een tendens om hogere niveaus van systolische bloeddruk, triglyceride, VLDL-cholesterol, insuline, stijgende percent lichaamsvet, en verminderde HDL-cholesterolniveaus over een periode van 3 jaar te hebben. Deze waarnemingen geven aan dat hyperdynamische kinderen niet alleen een vroege vorm van insulineresistentie vertonen, maar ook de neiging hebben om voortdurend vele kenmerken van het insulineresistentie-syndroom te behouden. Voortzetting van dergelijke clustering met persistentie van hemodynamische kenmerken kan een marker zijn voor een hoog cardiovasculair risico en vroegtijdige cardiovasculaire voorvallen.

deze waarnemingen versterken het concept dat hyperdynamische circulatie een vroeg kenmerk is van het insulineresistentiesyndroom. Het is van belang dat hoge systolische bloeddruk een hoog cardiovasculair risico met zich meebracht in de Framingham-studie. In de huidige studie van kinderen en adolescenten volgde, als een brede polsdruk werd gekozen, een hoge systolische druk in combinatie met een lage diastolische druk. Het is waarschijnlijk dat deze trend aanhoudt tot in de volwassenheid, wanneer een verhoogde vasculaire rigiditeit zich ontwikkelt met veroudering en verantwoordelijk is voor systolische hypertensie. De waargenomen associatie tussen een hyperdynamische status en andere cardiovasculaire risicofactoren in de kindertijd en adolescentie heeft implicaties voor preventie, in het bijzonder voor het instellen van maatregelen zoals gewichtsbeheersing, lichaamsbeweging en een voorzichtig dieet.

herdruk verzoeken aan Gerald S. Berenson, MD, Tulane Center for Cardiovascular Health, Tulane University School of Public Health & Tropical Medicine, 1501 Canal St, 14th Floor, New Orleans, LA 70112-2824.