OMIM Entry – # 235730-Mowat-WILSON SYNDROME; maaien

tekst

bij deze vermelding wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat het Mowat-Wilson syndroom (MOWS) wordt veroorzaakt door de novo heterozygote mutatie in het zeb2 gen (605802) op chromosoom 2q22.

Mowat-Wilson syndroom (MOWS) is een autosomaal dominante complexe ontwikkelingsstoornis; individuen met functionele nulmutaties vertonen mentale retardatie, vertraagde motorische ontwikkeling, epilepsie en een breed spectrum van klinisch heterogene kenmerken die wijzen op neurocristopathieën op de cefalische, cardiale en vagale niveaus. Mowat-Wilson syndroom heeft veel klinische kenmerken gemeen met Goldberg-Shprintzen syndroom (609460), maar de 2 aandoeningen zijn genetisch verschillend (Mowat et al., 2003). Goldberg-Shprintzen syndroom wordt veroorzaakt door mutatie in het kifbp gen (609367) op chromosoom 10q.

Mowat et al. (1998) beschreven 6 niet-verwante kinderen met een onderscheidend gezicht fenotype in associatie met mentale retardatie, microcefalie, en korte gestalte. Vier van de kinderen presenteerden zich met de ziekte van Hirschsprung in de neonatale periode; een vijfde kind werd gediagnosticeerd met de ziekte van Hirschsprung na jaren van constipatie. Eén van de 4 patiënten had een interstitiële deletie van chromosoom 2 del(2)(q21q23). Alle patiënten beschreven door Mowat et al. (1998) waren geïsoleerde gevallen, die wijzen op een aaneengesloten gensyndroom of een dominante enkele genaandoening met een locus voor HSCR gelegen op 2q22-q23. Onder meer dan 200 gevallen van de ziekte van Hirschsprung, Wakamatsu et al. (2001) vond dat 5 patiënten gepresenteerd met Hirschsprung ziekte geassocieerd met microcefalie, mentale retardatie, epilepsie, en karakteristieke gelaatstrekken. Deze 5 patiënten waren allemaal geïsoleerde gevallen, en 3 van hen werden gecompliceerd door congenitale hartziekte, waaronder patent ductus arteriosus en/of ventriculair septumdefect. Alle patiënten hadden een normaal geboortegewicht; microcefalie, hypertelorisme, convergente scheelzien en brede neusbrug werden in alle gevallen waargenomen, met gelaatstrekken die vergelijkbaar waren met die welke eerder werden gemeld door Mowat et al. (1998). Doofheid, pigmentatiedefecten, iris coloboom, ptosis en gespleten gehemelte werden niet waargenomen. Patiënt 1 had ook een T(2;13) (q22;q22) translocatie.

Yamada et al. (2001) toonde aan dat de ziekte van Hirschsprung afwezig was bij 6 patiënten met mutaties in het zfhx1b-gen die andere kenmerken hadden die vergelijkbaar waren met eerder gemelde mutatiepositieve patiënten (zie, bijv., 605802.0002). Alle mutaties waren de novo en traden op in 1 allel. Het brede spectrum van kenmerken suggereerde neurocristopathieën op de cefalic, hart, en vagal niveaus.

Yoneda et al. (2002) meldde een 48-jarige vrouw, geboren uit niet-bloedende ouders, die laat infantiel-begin mentale retardatie had en ontwikkelde megacolon in de volwassenheid. Hoewel de patiënt geen typische klinische kenmerken had van de ziekte van Hirschsprung-mentaal retardatiesyndroom, werd een deletie geïdentificeerd in exon 3 van het zfhx1b-gen (605802.0011). Ze werd opgemerkt dat ze mentale retardatie in de kindertijd hebben, maar kreeg een volledige opleiding op de basisschool. Ze had soms constipatie, maar had geen medicatie nodig tot de leeftijd van 48 jaar, toen ze zich presenteerde met ernstige constipatie en werd gevonden om megacolon te hebben. Deze patiënt bleek dus een tussenstadium te vertegenwoordigen tussen het full-blown Hirschsprung ziekte-mentale retardatie syndroom en Hirschsprung ziekte-mentale retardatie syndroom zonder Hirschsprung ziekte.

Amiel et al. (2001) vond grootschalige zfhx1b-deleties of truncerende mutaties bij 8 van de 19 patiënten met de ziekte van Hirschsprung en mentale retardatie. Ze vonden frequente kenmerken zoals hypospadie en agenese van het corpus callosum. Een van de patiënten met een deletiemutatie was eerder gemeld door Tanaka et al. (1993) Goldberg-Shprintzen syndroom. Amiel et al. (2001) verklaarde dat 2 andere patiënten gemeld Goldberg-Shprintzen syndroom (Hurst et al., 1988, patiënt 3; Ohnuma et al.(1997)had waarschijnlijk het Mowat-Wilson-syndroom.

Ohnuma et al. (1997) beschreven een Japanse jongen die werd opgemerkt tijdens de neonatale periode te hebben hypotonie en slecht zuigen. Spoedeisende colostomie werd uitgevoerd op de leeftijd van 6 dagen als gevolg van ernstige constipatie, opgezette buik, en congenitale megacolon. Histologische bevindingen van een rectale biopsie toonden aganglionose van de submucosale plexus en bevestigde de ziekte van Hirschsprung in het korte segment. De patiënt werd op de leeftijd van 15 maanden doorverwezen vanwege epilepsie. Hij had schaars hoofdhaar, een schuin voorhoofd, schaarse wenkbrauwen, telecanthus, brede neusbrug, grote oren en puntige kin, ventriculaire septum defect, hypospadie met bifid scrotum, cutane syndactylie tussen de tweede en derde vingers, en rocker-bodem voeten. Een hersenscan onthulde prominente sulci en dilatatie van ventrikels, wat wijst op hersenatrofie of hypoplasie. MRI van de hersenen toonde verlies van parenchymale volume, vooral van de witte stof, dunne en hypoplastische corpus callosum met afwezig rostrum, genu, en configuratie. De anterior commissure was afwezig.

Zweier et al. (2002) analyseerde het zfhx1b-gen bij 5 patiënten, waarvan 3 met het Hirschsprung-syndroom, 2 met en 1 zonder het gezichtsfenotype beschreven door Mowat et al. (1998), en 2 van hen hadden de duidelijke gezichts gestalt zonder Hirschsprung ziekte. Zweier et al. (2002) sloot grote deleties uit bij alle 5 patiënten en vond truncerende zfhx1b mutaties (605802.0007-605802.0010) bij alle 4 patiënten met het kenmerkende faciale fenotype, maar niet bij de patiënt met Syndrome Hirschsprung ziekte zonder de duidelijke gezichtsuitdrukking. Zweier et al. (2002) stelde voor de klinische entiteit van deze verschillende gezichtsuitdrukking, mentale retardatie en variabele MCB ’s het’ Mowat-Wilson syndroom te noemen.”

Wilson et al. (2003) presenteerde klinische gegevens en mutatieanalyses van een reeks van 23 patiënten met Hirschsprung ziekte-mentale retardatie syndroom, van wie 21 bewezen zfhx1b mutaties of verwijderingen en 15 waren eerder ongepubliceerd. Twee patiënten met de typische kenmerken (1 met EN 1 zonder HSCR) hadden geen detecteerbare afwijkingen van Zfhx1b. Wilson et al. (2003) benadrukt dat dit syndroom kan worden herkend door het gezicht fenotype in de afwezigheid van HSCR of andere aangeboren afwijkingen, en dat het moet worden beschouwd in de differentiële diagnose van dysmorfisme met ernstige mentale retardatie en aanwezigheid of afwezigheid van epilepsie. Ze leverden tal van foto ‘ s die de veranderingen in het gezichtsdysmorfisme met de leeftijd illustreren. Jonge kinderen hebben de neiging om een open mond glimlachende uitdrukking met een opgeheven gezicht. De wenkbrauwen zijn horizontaal en wigvormig (mediaal breed) en ver van elkaar Gescheiden. In de latere kindertijd, de neusuiteinde verlengt en deprimeert, overhangend het Filtrum. De bovenste helft van het neusprofiel wordt convex, waardoor een aquilineprofiel ontstaat. De kin verlengt en prognathisme ontwikkelt zich.

Zweier et al. (2003) verklaarde dat naast ernstige mentale retardatie, herkenbare gezichts gestalt, pre – of postnatale microcefalie en postnatale groeivertraging, kenmerken van Mowat-Wilson syndroom omvatten aanvallen (82%) en misvormingen zoals HSCR (67,6%), aangeboren hartafwijkingen (47%), en agenese van het corpus callosum (35%). Omdat HSCR slechts bij ongeveer twee derde van de patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom voorkomt, en patiënten met en zonder HSCR kunnen worden herkend door andere kenmerken, met name hun verschillende gezichtsgestalt, Zweier et al. (2003) ondersteund Mowat-Wilson syndroom als een meer geschikte aanwijzing. Deletie grootte en breekpunten bij deze patiënten variëren sterk van 300 kb tot ten minste 11 Mb, dus het uitsluiten van een echte microdeletion syndroom. De oorsprong van de ouders was vastgesteld bij 4 patiënten en was in totaal vaderlijk. Patiënten met deleties waren zeer vergelijkbaar met die met truncerende mutaties. Er was geen correlatie tussen het fenotype en de grootte van deletie tot 5 Mb; echter, 1 patiënt met een grotere deletie van ongeveer 11 Mb had vroege aanvallen met een letaal verloop en hypoplasie van de grote tenen als extra kenmerken. Zweier et al. (2003) beschreven 4 patiënten met het syndroom van Mowat-Wilson; in 2 werd de diagnose gesteld vanwege HSCR en bijbehorende kenmerken, en in de andere 2 vanwege mentale retardatie geassocieerd met de verschillende gezichts gestalt in de afwezigheid van HSCR.

Adam et al. (2006) presenteerde gedetailleerde klinische kenmerken van 12 patiënten met het syndroom van Mowat-Wilson. Ze hadden allemaal een kenmerkende gelaatstrek van een prominente neustop met de columella die zich onder de ala nasi uitstrekt. Andere gemeenschappelijke gelaatstrekken omvatten cupped oren met vlezige, omgekeerde lobules, diepe-set ogen, hypertelorisme, mediaal uitlopende en brede wenkbrauwen, en puntige kin. Adam et al. (2006) merkte ook op dat patiënten hadden malpositionering van de tanden en vertraagde tand uitbarsting, terugkerende otitis media, postnatale groeideficiëntie in zowel lengte en gewicht, accessoire Tepels, lange, taps toelopende vingers, ernstig verminderde of afwezige spraak, gelukkig gedrag, en pulmonale slagader en klep afwijkingen. Slechts 6 van de 12 patiënten hadden de ziekte van Hirschsprung, wat suggereert dat het niet nodig is voor de diagnose.

streng et al. (2007) meldde een meisje met Mowat-Wilson syndroom, bevestigd door genetische analyse, die meerdere aangeboren cardiovasculaire anomalieën, waaronder patent ductus arteriosus, ventriculaire septum defect, coarctatie van de aorta, en een longslagader sling had. Ze had ook subglottische stenose en distale tracheale stenose. Hoewel ze constipatie had, had ze geen Hirschsprung ziekte, die de auteurs opgemerkt was niet nodig voor de diagnose. Andere belangrijke klinische kenmerken omvatten microcefalie, mentale retardatie, spraakstoornis, epilepsie en karakteristiek fenotype van het gezicht met hypertelorisme, neerslankende palpebrale spleten, brede wenkbrauwen, laterale sparseness, prominente neuspunt, puntige kin, oren met omgekeerde lobules, en een hoog gebogen gehemelte.

Cecconi et al. (2008) gemeld 2 zusters met Mowat-Wilson syndroom bevestigd door genetische analyse. Beide toonden agenese van het corpus callosum op prenatale screening bij ongeveer 20 weken zwangerschap. Het ene meisje had normale cardiale kenmerken, terwijl het andere een complexe hartafwijking had met aorta coarctatie en valvulaire stenose, longklepstenose en meerdere septumdefecten. Aangezien geen van beide ouders werd beïnvloed, postuleerden de auteurs germline somatisch mozaïek.

Garavelli et al. (2009) onderzocht 19 Italiaanse patiënten met het syndroom van Mowat-Wilson, waaronder 6 eerder gemelde patiënten (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), die allen de typische gezichts-gestalt hadden. Garavelli et al. (2009) verstrekte foto ‘ s die veranderingen in de karakteristieke facies met de leeftijd aantonen. Bij oudere kinderen leek het gezicht langer, met een prominente kaak; de wenkbrauwen neigden om zwaarder, breed en horizontaal te worden, gewoonlijk onderverdeeld door een middelste longitudinale lijn en een element van sparseness. De neusuiteinde werd langer en meer depressief, en de columella was prominent, wat aanleiding gaf tot het verschijnen van een kort Filtrum, en het neusprofiel werd meer convex. Bij adolescenten en volwassenen hing de neustop boven het Filtrum, het gezicht werd langer met prognathisme en er kon een lange, puntige of ‘beitelvormige’ kin worden waargenomen. De opgeheven oorlellen veranderden niet veel na verloop van tijd, behalve dat de centrale depressie minder opmerkelijk werd. Garavelli et al. (2009) beoordeelde ook de gepubliceerde klinische bevindingen bij MAAIPATIËNTEN met zeb2 mutaties.

Cordelli et al. (2013) uitgevoerd een retrospectieve studie van de aanval fenotype van 22 Italiaanse patiënten met genetisch bevestigde maaien. De patiënten varieerden in leeftijd van 2 tot 22 jaar. De gemiddelde leeftijd bij het begin van de aanval was 14,5 maanden (bereik 1-108 maanden) en alle patiënten vertoonden aanvankelijk een focale aanval, vaak geassocieerd met koorts, die zich variabel manifesteerde als hypomotorisch, versief of focaal klonisch. Dit type werd gevolgd door een hoge prevalentie van atypische absenteïsme aanvallen later in de kindertijd. Focale aanvallen kwamen vaker voor tijdens slaperigheid of slaap. Bij aanvang van de aanvallen was EEG normaal of vertoonde slechts een lichte vertraging van de achtergrondactiviteit. Echter, de meeste patiënten later toonde spike en golf ontladingen, voornamelijk frontale, die soms continu waren tijdens de slaap. De aanvallen waren moeilijk onder controle te houden met medicatie; slechts 9 patiënten bereikten remissie met meerdere medicijnen.

Bourchany et al. (2015) rapporteerde 4 niet-gerelateerde patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom en mutaties in het zeb2-gen die allemaal oogafwijkingen vertoonden. Oculaire anomalieën omvatten microftalmie, microcornea, onregelmatige rand van pupil, corectopie, focale iris atrofie, goniodysgenese, iris en retinale coloboom, atrofie of afwezigheid van de oogzenuw, hypheem en diepe brekingsstoornissen, soms geassocieerd met ernstig verminderd gezichtsvermogen. Alle oogafwijkingen waren asymmetrisch en vaak eenzijdig, en alle oogsegmenten waren betrokken. Opmerkend dat oogafwijkingen zelden werden gemeld bij maaien, bestudeerden de auteurs de locatie van zeb2 mutaties bij 12 MAAIPATIËNTEN met oculaire malformaties, maar er werden geen genotype/fenotype correlaties onderscheiden. Ze merkten ook op dat de sibs beschreven door McGaughran et al. (2005) vertoonde intrafamiliale variabiliteit, met 1 sib met een aplastische oogzenuw met centrale chorioretinale coloboom van het linkeroog, en de andere sib zonder oogafwijkingen.

neuropsychologische kenmerken

Evans et al. (2012) geëvalueerd gedrag van 61 maai patiënten met behulp van een checklist ingevuld door ouders of verzorgers. De gegevens werden vergeleken met die van 122 personen met een verstandelijke beperking (ID) door andere oorzaken. De patiënten met maaien neigden om beduidend verhoogd mondeling gedrag zoals het kauwen of het eten van non-food punten en tanden malen, verhoogd tarief van repetitief gedrag, onderreactiviteit aan pijn, en gelukkig of opgetogen stemming in vergelijking met die met andere oorzaken van ID te hebben. Patiënten met maaien waren significant minder kans om depressief te verschijnen, gemakkelijk huilen, geen affectie te tonen, of alleen te blijven in vergelijking met die met andere ID-oorzaken. De Algemene maait gedragspatroon was suggestief van een gelukkig affect en sociaal gedrag. Nochtans, toonden die met maaien gelijkaardig hoge niveaus van gedragsproblemen zoals die met ID van andere oorzaken, met meer dan 30% die klinisch significante niveaus van gedrag of emotionele stoornissen zoals disruptive gedrag, communicatiestoornissen, en bezorgdheid tonen. Het was niet mogelijk om IQ niveaus vast te stellen.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) beoordeeld hersenen MRI ‘ s van 54 Mowat-Wilson patiënten met een bewezen zeb2 defect, vergeleken ze met functies geïdentificeerd in een grondige herziening van gepubliceerde gevallen, en geëvalueerd genotype-fenotype correlaties. 96% van de patiënten had abnormale MRI-resultaten. De meest voorkomende kenmerken waren afwijkingen van het corpus callosum( 79,6% van de gevallen), hippocampale afwijkingen (77,8%), vergroting van de cerebrale ventrikels (68,5%), en witte stof afwijkingen (vermindering van de dikte 40,7%, gelokaliseerde signaalveranderingen 22,2%). Andere consistente bevindingen waren grote basale ganglia en corticale en cerebellaire misvormingen. De meeste kenmerken waren ondervertegenwoordigd in de literatuur. Het literatuuronderzoek omvatte 56 gevallen waarbij MRI was uitgevoerd en in detail werd geëvalueerd.

de meeste patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom hebben de novo heterozygote mutaties in het zeb2-gen (samenvatting door Ghoumid et al., 2013). Echter, zeldzame getroffen SIB ‘ s zijn gemeld, suggereren germline somatische mozaïek in 1 van de ouders (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) gemeld 2 zusters met Mowat-Wilson syndroom bevestigd door genetische analyse. Aangezien geen van beide ouders werd beïnvloed, postuleerden de auteurs germline somatisch mozaïek. Met inbegrip van eerdere verslagen, Cecconi et al. (2008) geschat dat het recidiefpercentage van het syndroom van Mowat-Wilson zo hoog zou kunnen zijn als 2,3% (4 van 175; bereik, 0,6-5,7%).

de prevalentie van het Mowat-Wilson-syndroom wordt geschat op 1 per 50.000-70.000 levendgeborenen (samenvatting door Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) meldde 2 niet-gerelateerde patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom geassocieerd met cytogenetische afwijkingen resulterend in verstoring van het zeb2-gen. Eén patiënt had een interstitiële 0,6-Mb deletie op chromosoom 2q22 met inbegrip van het gehele zeb2-gen dat werd gedetecteerd door array comparative genomic hybridization (CGH) op de leeftijd van 13 jaar nadat conventionele cytogenetische analyse een normaal karyotype meldde. De andere patiënt had een complexe evenwichtige chromosomale herschikking, t (2; 12;18)(q22.3;12q22; q21.33), ontdekt door cytogenetica vroeg in de kindertijd. Het 2q22 breekpunt werd later gevonden om in intron 2 van het zeb2 gen te zijn toen de patiënt ongeveer 19 jaar oud was. Van de andere breekpunten bij deze patiënt was niet bekend dat ze enige genen zouden verstoren. Engenheiro et al. (2008) opgemerkt dat beide patiënten alleen goed gediagnosticeerd met Mowat-Wilson syndroom na de eerste cytogenetische bevindingen verder werden onderzocht, wat suggereert dat het syndroom kan worden onderdiagnosticeerd.

bij 4 van de 5 patiënten met de ziekte van Hirschsprung geassocieerd met microcefalie, mentale retardatie, epilepsie en karakteristieke gelaatstrekken van het Mowat-Wilson-syndroom, Wakamatsu et al. (2001) identificeerde pathogene veranderingen in het zeb2-gen, waaronder 1 deletie en 3 mutaties (zie bijvoorbeeld 605802.0001-606802.0003). Bij de vijfde patiënt werd geen mutatie vastgesteld in ZEB2. Alle mutaties traden de novo op.

bij 3 patiënten die oorspronkelijk beschreven werden door Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) geïdentificeerde mutaties in het zeb2 gen (zie bijvoorbeeld 605802.0004).

Horn et al. (2004) rapporteerde 2 niet-verwante patiënten met het syndroom van Mowat-Wilson gediagnosticeerd op basis van de karakteristieke gelaatstrekken; geen van beide patiënten had HSCR. Beide werden gevonden om schrappingen in het gen zfhx1b te hebben, die de diagnose bevestigen.

Ishihara et al. (2004) identificeerde 5 nieuwe nonsense en frameshift mutaties in het zfhx1b gen bij patiënten met het Mowat-Wilson syndroom en karakteriseerde de klinische kenmerken en moleculaire basis van een totaal van 27 gevallen met mutaties of deleties in ZFHX1B. Twee nieuwe kenmerken, longslagader sling en vaginaal septum, werden waargenomen bij 2 patiënten, 1 met een frameshift en 1 met een nonsense mutatie, respectievelijk. Herhaalde braken werd waargenomen bij 5 patiënten; de auteurs suggereerden dat de aanvallen mogelijk verband hielden met epilepsie, aangezien ze bij 1 patiënt onder controle werden gehouden met anticonvulsiva. Twee van hun patiënten met grote deleties (10,42 MB en 8,83 Mb) hadden de psychomotorische ontwikkeling significant vertraagd, en 1 van hen had ook een gespleten gehemelte en gecompliceerde hartaandoeningen, kenmerken die niet eerder werden gemeld bij patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom.

McGaughran et al. (2005) beschreef een zus en broer met fenotypisch Mowat-Wilson syndroom bij wie zij een 1-bp deletie in het zfhx1b gen identificeerden (605802.0013). De mutatie werd niet gevonden in het lymfocyt-afgeleide DNA van de onaangetast ouders, wat wijst op germline mosaicisme in de SIB’ s. McGaughran et al. (2005) verklaarde dat dit het eerste rapport was van een SIB-recidief van het Mowat-Wilson-syndroom.

Zweier et al. (2006) rapporteerde een 5-jarige jongen met gelaatstrekken van het Mowat-Wilson-syndroom, maar die een ongewoon mild fenotype vertoonde en bij wie ze heterozygositeit identificeerden voor een splice site mutatie in het zfhx1b gen (605802.0014). De patiënt had mediaal uitlopende brede wenkbrauwen, hypertelorisme, spitse neus en kin, en prominente, licht opgeheven oorlellen, maar de algehele gezichts gestalt was minder opvallend dan die van de meeste MAAIPATIËNTEN. Zijn psychomotorische ontwikkeling was veel beter dan verwacht voor klassieke maaien; op de leeftijd van 4 sprak hij in volledige zinnen en had sluitspier controle. Met uitzondering van een verhoogde neiging tot aanvallen op EEG-en lichaamsmetingen bij het 3e centiel, had hij geen andere anomalieën die vaak werden waargenomen bij maaien, zoals agenese of hypoplasie van het corpus callosum, aangeboren hartafwijkingen, urogenitale anomalieën, ziekte van Hirschsprung of constipatie.

Heinritz et al. (2006) beschreef een 2,5-jarige jongen met een de novo heterozygote missense mutatie in het zfhx1b gen (605802.0015) die het totale faciale fenotype van het Mowat-Wilson syndroom had, maar met gespleten lip en gehemelte en zonder de karakteristieke wenkbrauwen. De patiënt had ook brachytelefalangy, die volgens de auteurs nooit eerder was beschreven bij het Mowat-Wilson-syndroom.

Dastot-Le Moal et al. (2007) stelde dat meer dan 110 verschillende mutaties in het zeb2 gen beschreven waren. Nonsensmutaties waren verantwoordelijk voor ongeveer 41% van de bekende punctuele mutaties en zijn voornamelijk gelokaliseerd in exon 8. Er zijn geen duidelijke correlaties tussen genotype en fenotype waargenomen.

de Pontual et al. (2006) genotypeerde de RET (164761) locus bij 30 patiënten met het Mowat-Wilson syndroom van wie bekend was dat ze mutaties hadden in het zfhx1b gen; er werden geen significante verschillen waargenomen in de SNP verdeling van het niet-Syndrome hscr-predisponerende ret haplotype (ATA) tussen MAAGS patiënten met en zonder HSCR. De Pontual et al. (2006) concludeerde dat er zowel ret-afhankelijke als ret-onafhankelijke hscr gevallen en stelde voor dat ten minste 1 meer modifier gen moet worden betrokken.

de meerderheid van de zeb2-mutaties die zijn geïdentificeerd bij patiënten met het Mowat-Wilson-syndroom leiden tot haploinsufficiëntie door voortijdige beëindiging of grote gendeleties. Bij 3 niet-verwante patiënten met een milde vorm van maaien, Ghoumid et al. (2013) identificeerde 3 verschillende heterozygote missense mutaties in het zeb2 gen (zie bijvoorbeeld S1071P, 605802.0016 en H1045R, 605802.0017). Alle 3 mutaties traden op in het geconserveerde C-terminale zinkvinger cluster domein. In vitro functionele expressie studies toonden aan dat deze 3 mutante eiwitten het vermogen verloren om zich te binden aan de e-cadherine (CDH1; 192090) promotor en om transcriptie van dit doelgen te onderdrukken, consistent met een verlies van functie en zonder een dominant-negatief effect. Deze mutante mRNA ’s vertoonden echter significante fenotypische redding van morfolino knockout zebravisembryo’ s: volledige redding met S1071P (84%) en gedeeltelijke redding met H1045R (55%), wat erop wijst dat ze hypomorfe allelen zijn; wildtype mRNA toonde 81% redding. De patiënten hadden een lichte Gestalt van maaien in het gezicht en een matige verstandelijke beperking, maar geen microcefalie, hartafwijkingen of HSCR. De variabele embryonale redding correleerde met de ernst van het fenotype van de patiënt.