OMIM de Entrada # 235730 – MOWAT-WILSON SÍNDROME; CORTA

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque Mowat-Wilson síndrome (CORTA) é causado por de novo mutação heterozigótica no ZEB2 gene (605802) no cromossomo 2q22.

a síndrome de Mowat-Wilson (porcas) é uma doença de desenvolvimento complexa autossómica dominante.; indivíduos com mutações nulas funcionais apresentam atraso mental, atraso no desenvolvimento motor, epilepsia, e um amplo espectro de características clinicamente heterogêneas sugestivas de neurocristopatias nos níveis cefálico, cardíaco e vagal. A síndrome de Mowat-Wilson tem muitas características clínicas em comum com a síndrome de Goldberg-Shprintzen (609460), mas os 2 distúrbios são geneticamente distintos (Mowat et al., 2003). A síndrome de Goldberg-Shprintzen é causada por mutação no gene KIFBP (609367) no cromossoma 10q.

Mowat et al. (1998) described 6 unrelated children with a distinctive facial phenotype in association with mental retardation, microcephalia, and short stature. Quatro das crianças apresentaram doença de Hirschsprung no período neonatal; uma quinta criança foi diagnosticada com doença de Hirschsprung após anos de prisão de ventre. Um dos 4 doentes apresentou uma deleção intersticial do cromossoma 2 del(2)(q21q23). Todos os doentes descritos por Mowat et al. (1998) were isolated cases, suggesting a contiguous gene syndrome or a dominant single gene disorder involving a locus for HSCR located at 2q22-q23.

entre mais de 200 casos de doença de Hirschsprung, Wakamatsu et al. (2001) descobriu que 5 doentes apresentavam doença de Hirschsprung associada a microcefalia, atraso mental, epilepsia e características faciais. Estes 5 doentes foram todos casos isolados e 3 deles foram complicados por doença cardíaca congénita, incluindo o canal arterial patente e/ou defeito septal ventricular. Todos os pacientes tinham pesos de nascimento normais; microcefalia, hipertelorismo, estrabismo convergente e ponte nasal larga foram observados em todos os casos, com características faciais semelhantes às anteriormente relatadas por Mowat et al. (1998). Surdez, defeitos de pigmentação, coloboma da íris, ptose e palato de fissura não foram observados. O doente 1 também teve uma translocação t(2;13) (q22;q22).

Yamada et al. (2001) demonstrou que a doença de Hirschsprung estava ausente em 6 doentes com mutações no gene ZFHX1B que, de outro modo, apresentavam características semelhantes às anteriormente notificadas em doentes mutantes positivos (ver, por exemplo, , 605802.0002). Todas as mutações foram de novo e ocorreram em 1 Alelo. O amplo espectro de características sugere neurocristopatias nos níveis cefálico, cardíaco e vagal.

Yoneda et al. (2002) reported a 48-year-old woman, born of nonconsanguineous parents, who had late infantile-onset mental retardation and developed megacolon in adulthood. Embora o paciente não tivesse características clínicas típicas da doença de Hirschsprung-síndrome de atraso mental, uma deleção identificada no exon 3 do gene ZFHX1B (605802.0011). Ela foi conhecida por ter atraso mental na infância, mas recebeu uma educação completa na escola primária. Ela às vezes tinha prisão de ventre, mas não precisava de medicação até os 48 anos de idade, quando ela se apresentou com constipação grave e foi encontrado para ter megacolon. Este paciente, assim, parecia representar um estágio intermediário entre a doença de Hirschsprung-doença mental retardation e doença de Hirschsprung-síndrome de retardação mental sem doença de Hirschsprung.

Amiel et al. (2001) found large-scale ZFHX1B deletions or truncating mutations in 8 of 19 patients with Hirschsprung disease and mental retardation. Eles encontraram características frequentes como hipospadia e agenese do corpo caloso. Um dos pacientes com mutação por deleção já havia sido relatado por Tanaka et al. (1993) to have Goldberg-Shprintzen syndrome. Amiel et al. (2001) afirmou que 2 outros pacientes relataram ter síndrome de Goldberg-Shprintzen (Hurst et al., 1988, paciente 3; Ohnuma et al., 1997) provavelmente teve síndrome de Mowat-Wilson.

Ohnuma et al. (1997) described a Japanese boy who was noted during the neonatal period to have hypotonia and poor sucking. A colostomia de emergência foi realizada aos 6 dias de idade devido a obstipação grave, distensão abdominal e megacolon congênito. Os achados histológicos de uma biópsia rectal mostraram aganglionose do plexo submucosal e confirmou o segmento curto da doença de Hirschsprung. O doente foi encaminhado aos 15 meses de idade por causa da epilepsia. Ele tinha cabelo escasso, uma testa inclinada, sobrancelhas esparsas, telecanto, ponte nasal larga, orelhas grandes, queixo pontiagudo, defeito do septo ventricular, hipospadia com escroto bifidal, sindactilia cutânea entre o segundo e terceiro dedos, e pés rocker-bottom. Uma TAC cerebral revelou sulcos proeminentes e dilatação dos ventrículos, indicando atrofia cerebral ou hipoplasia. A ressonância magnética cerebral mostrou perda de volume parênquimal, especialmente da matéria branca, corpo caloso fino e hipoplásico com ausência de rostrum, genu e configuração. A comissura anterior estava ausente.

Zweier et al. (2002) analyzed the ZFHX1B gene in 5 patients, 3 of whom had Hirschsprung disease syndrome, 2 with and 1 without the facial phenotype described by Mowat et al. (1998), e 2 dos quais tinham a distinta gestalt facial sem a doença de Hirschsprung. Zweier et al. (2002) excluiu grandes deleções em todos os 5 doentes e encontrou mutações de zfhx1b truncantes (605802.0007-605802.0010) em todos os 4 doentes com o fenótipo facial característico, mas não no doente com doença de Hirschsprung sindrómica sem a aparência facial distinta. Zweier et al. (2002) suggested calling the clinical entity of this distinct facial appearance, mental retardation, and variable MCA the ‘Mowat-Wilson syndrome. Wilson et al. (2003) apresentou dados clínicos e mutação análises a partir de uma série de 23 pacientes com a doença de Hirschsprung-retardo mental, síndrome, dos quais 21 tinham provado ZFHX1B mutações ou deleções e 15 foram inéditos. Dois doentes com características típicas (1 com e 1 sem HSCR) não apresentaram anomalias detectáveis de ZFHX1B. Wilson et al. (2003) enfatizou que esta síndrome pode ser reconhecido pelo fenótipo facial na ausência de HSCR ou outras anomalias congênitas, e que precisa ser considerada no diagnóstico diferencial de dysmorphism com retardamento mental grave e presença ou ausência de epilepsia. Eles forneceram inúmeras fotografias ilustrando as mudanças de dismorfismo facial com a idade. As crianças pequenas tendem a ter uma expressão sorridente de boca aberta com um rosto erguido. As sobrancelhas são horizontais e em forma de cunha (medialmente larga) e amplamente separadas. No final da infância, a ponta nasal alonga e deprime, sobrepondo o filtermo. A metade superior do perfil nasal torna-se convexa, tendendo a produzir um perfil Aquilino. O queixo alonga e o prognatismo desenvolve-se.

Zweier et al. (2003) afirmaram que, além de retardamento mental grave, reconhecível facial gestalt, pré – ou pós-natal microcefalia e retardo do crescimento pós-natal, recursos do Mowat-Wilson síndrome incluem convulsões (82%) e malformações, tais como HSCR (67.6%), cardiopatias congênitas (47%), e agenesia do corpo caloso (35%). Porque a HSCR ocorre em apenas aproximadamente dois terços dos pacientes com síndrome de Mowat-Wilson, e os pacientes com e sem HSCR podem ser reconhecidos por outras características, Especialmente sua distinta gestalt facial, Zweier et al. (2003) supported Mowat-Wilson syndrome as a more appropriate designation. Tamanhos de deleção e breakpoints nestes pacientes variam muito de 300 kb a pelo menos 11 Mb, assim descartando uma verdadeira síndrome de microdeleção. A origem Parental foi determinada em 4 pacientes, e foi paternal ao todo. Os doentes com delecções foram muito semelhantes aos doentes com mutações truncantes. Não houve correlação entre o fenótipo e tamanho da deleção até 5 Mb; no entanto, 1 paciente com uma deleção maior de aproximadamente 11 Mb teve convulsões precoces com um curso letal e hipoplasia dos dedos grandes como características adicionais. Zweier et al. (2003) descreveu 4 pacientes com síndrome de Mowat-Wilson; em 2 o diagnóstico foi feito por causa do HSCR e características associadas, e nos outros 2 por causa do atraso mental associado com o distinto gestalt facial na ausência de HSCR.

Adam et al. (2006) apresentou características clínicas detalhadas de 12 doentes com síndrome de Mowat-Wilson. Todos tinham uma característica facial de uma ponta nasal proeminente com a colunela estendendo-se abaixo da ala nasi. Outras características faciais comuns incluiam orelhas recortadas com lóbulos carnudos, olhos profundos, hipertelorismo, sobrancelhas mediais e largas, e queixo pontiagudo. Adam et al. (2006) também observou que os pacientes tinham posicionamento errado dos dentes e atrasada erupção dentária, recorrentes de otite média, pós-natal deficiência de crescimento em altura e peso, acessório mamilos, muito tempo, afilando dedos, de grave deficiência ou ausência de fala, feliz comportamento, e da artéria pulmonar e a válvula de anomalias. Apenas 6 dos 12 pacientes tinham doença de Hirschsprung, sugerindo que não é necessário para o diagnóstico.

Strenge et al. (2007) reported a girl with Mowat-Wilson syndrome, confirmed by genetic analysis, who had multiple congénite cardiovascular anomalias, including patent ductus arteriosus, ventricular septal defect, coarctation of the aorta, and a pulmonary artery sling. Ela também tinha estenose subglótica e estenose distal traqueal. Embora ela tivesse constipação, ela não tinha doença de Hirschsprung, que os autores observaram não era necessária para o diagnóstico. Outras principais características clínicas incluem microcefalia, atraso mental, deficiência da fala, epilepsia, e fenótipo facial característico com hipertelorismo, fissuras palpebrais downslanting, sobrancelhas largas, pardesão lateral, ponta nasal proeminente, queixo pontiagudo, orelhas com lóbulos virados para cima, e um palato de arcada alta.

Cecconi et al. (2008) relatou 2 irmãs com síndrome de Mowat-Wilson confirmadas por análise genética. Ambos mostraram agenese do corpo caloso no rastreio pré-natal, cerca de 20 semanas de gestação. Uma menina tinha características cardíacas normais, enquanto a outra tinha uma malformação cardíaca complexa com coarctação aórtica e estenose valvular, estenose da válvula pulmonar, e múltiplos defeitos septais. Como nenhum dos Pais foi afetado, os autores postularam o mosaicismo somático germânico.

Garavelli et al. (2009) estudou 19 doentes italianos com síndrome de Mowat-Wilson, incluindo 6 doentes previamente notificados (Garavelli et al., 2003; Cerruti Mainardi et al., 2004; Silengo et al., 2004; Zweier et al., 2005), Todos os quais tinham a típica gestalt facial. Garavelli et al. (2009) forneceu fotografias que demonstram mudanças nas fachadas características com a idade. Em crianças mais velhas, o rosto parecia mais alongado, com uma mandíbula proeminente; as sobrancelhas tendiam a tornar-se mais pesadas, largas e horizontais, geralmente subdivididas por uma linha longitudinal média e um elemento de parcialidade. A ponta nasal alongou-se e tornou-se mais deprimida, e a colunela foi proeminente, dando origem ao aparecimento de um pequeno filstro, e o perfil nasal tornou-se mais convexo. Em adolescentes e adultos, a ponta nasal sobrehung o filstro, o rosto tendeu a alongar com prognatismo, e um queixo longo, pontiagudo ou em forma de ‘cinzel’ pode ser observado. Os lóbulos da orelha erguidos não mudaram muito ao longo do tempo, exceto para a depressão central tornando-se menos notável. Garavelli et al. (2009) também reviu os resultados clínicos publicados em doentes com porcas com mutações de ZEB2.

Cordelli et al. (2013) realizou um estudo retrospectivo do fenótipo das crises de 22 doentes italianos com porcas geneticamente confirmadas. Os doentes variaram entre os 2 e os 22 anos de idade. A Idade Média no início das crises foi de 14, 5 meses (intervalo, 1-108 meses), e todos os doentes apresentaram inicialmente uma crise focal, muitas vezes associada a febre, manifestadamente como hipomotor, versivo ou clónico focal. Este tipo foi seguido por uma alta prevalência de crises de ausência atípicas mais tarde na infância. As convulsões focais foram mais frequentes durante a sonolência ou o sono. No início das crises, o EEG foi normal ou mostrou apenas uma ligeira diminuição da actividade de base. No entanto, a maioria dos pacientes mais tarde mostrou descargas de espigões e ondas, predominantemente frontal, que eram por vezes contínuas durante o sono. As convulsões foram difíceis de controlar com medicação; apenas 9 pacientes atingiram remissão com múltiplos medicamentos.

Bourchany et al. (2015) relatou 4 doentes não relacionados com a síndrome de Mowat-Wilson e mutações no gene ZEB2 que todos exibiram malformações oculares. As anomalias oculares incluem microftalmia, microcorneia, fronteira irregular da pupila, corectopia, atrofia focal da íris, goniodissgénese, íris e coloboma retiniano, atrofia ou ausência do nervo óptico, hifema e problemas de refracção profunda, por vezes associados a visão severamente reduzida. Todas as malformações oculares eram assimétricas e muitas vezes unilaterais, e todos os segmentos oculares estavam envolvidos. Notando que as anomalias oculares foram raramente relatadas em porcas, os autores estudaram a localização das mutações de ZEB2 em 12 doentes com porcas com malformações oculares, mas não discerniram quaisquer correlações genótipo/fenótipo. Eles também observaram que os sibs descritos por McGaughran et al. (2005) exhibited intrafamilial variability, with 1 sib having an aplastic optic nerve with central chorioretinal coloboma of the left E the other sib having no eye malformações.

características neuropsicológicas

Evans et al. (2012) avaliou o comportamento de 61 pacientes com porcas usando uma lista de verificação preenchida por pais ou cuidadores. Os dados foram comparados com os de 122 indivíduos com deficiência intelectual (ID) de outras causas. Pacientes com porcas tenderam a ter um aumento significativo de comportamentos orais, tais como mastigar ou comer itens não-alimentares e ranger de dentes, aumento da taxa de comportamentos repetitivos, subreatividade à dor, e humor feliz ou exaltado em comparação com aqueles com outras causas de ID. Pacientes com porcas eram significativamente menos propensos a parecer deprimido, chorar facilmente, não mostrar afeto, ou permanecer sozinho em comparação com aqueles com outras causas de ID. O fenótipo comportamental geral de porcas era sugestivo de um efeito feliz e comportamento sociável. No entanto, aqueles com porcas apresentaram níveis de problemas comportamentais igualmente elevados como aqueles com ID de outras causas, com mais de 30% mostrando níveis clinicamente significativos de distúrbios comportamentais ou emocionais, tais como comportamento disruptivo, distúrbios de comunicação e ansiedade. Não foi possível determinar os níveis de QI.

Neuroimaging

Garavelli et al. (2017) reviewed brain MRIs of 54 Mowat-Wilson patients with a demonstrated ZEB2 defect, compared them with features identified in a thorough review of published cases, and evaluated genótipo-phenotype correlations. Noventa e seis por cento dos doentes apresentaram resultados anómalos de ressonância magnética. As características mais comuns foram anomalias do corpo caloso (79,6% dos casos), anormalidades hipocamparais (77,8%), aumento dos ventrículos cerebrais (68,5%), e anormalidades da matéria branca (redução da espessura de 40,7%, alterações de sinal localizadas 22,2%). Outros achados consistentes foram grandes gânglios basais e malformações corticais e cerebelares. A maioria das características foram sub-representadas na literatura. A revisão da literatura incluiu 56 casos em que a ressonância magnética foi realizada e avaliada em detalhe.

a Maioria dos pacientes com Mowat-Wilson síndrome de ter de novo heterozigotos mutações no ZEB2 gene (resumo por Ghoumid et al., 2013). No entanto, sibs afetados raros foram relatados, sugerindo o mosaicismo somático germino em 1 dos pais (McGaughran et al., 2005; Cecconi et al., 2008).

Cecconi et al. (2008) relatou 2 irmãs com síndrome de Mowat-Wilson confirmadas por análise genética. Como nenhum dos Pais foi afetado, os autores postularam o mosaicismo somático germânico. Incluindo relatórios anteriores, Cecconi et al. (2008) estimou que a taxa de recorrência da síndrome de Mowat-Wilson poderia ser tão alta quanto 2,3% (4 de 175; intervalo, 0,6-5,7%).

A prevalência de Mowat-Wilson síndrome é estimada por 1 a 50.000 e 70.000 nascimentos (resumo por Ghoumid et al., 2013).

Engenheiro et al. (2008) relatou 2 doentes não relacionados com a síndrome de Mowat-Wilson associados a anomalias citogenéticas que resultaram na interrupção do gene ZEB2. Um paciente teve uma deleção intersticial de 0, 6-Mb no cromossomo 2q22, incluindo todo o gene ZEB2 que foi detectado pela hibridização genômica comparativa por matriz (CGH) aos 13 anos de idade, após análise citogenética convencional ter relatado um cariótipo normal. O outro paciente tinha um rearranjo cromossômico equilibrado complexo, t(2;12;18) (q22.3;12q22;q21.33), detectado pela citogenética no início da infância. O ponto de paragem 2q22 foi encontrado mais tarde na introdução 2 do gene ZEB2 quando o doente tinha cerca de 19 anos de idade. Os outros pontos críticos neste paciente não eram conhecidos por perturbar quaisquer genes. Engenheiro et al. (2008) observou-se que ambos os doentes só foram adequadamente diagnosticados com síndrome de Mowat-Wilson após os resultados citogenéticos iniciais terem sido investigados, sugerindo que a síndrome pode ser subdiagnosticada.

Em 4 dos 5 pacientes com doença de Hirschsprung associados com microcefalia, retardo mental, epilepsia e característica características faciais de Mowat-Wilson síndrome, Wakamatsu et al. (2001) identified pathogenic changes in the ZEB2 gene, including 1 deletion and 3 mutations (see, e.g., 605802.0001-606802.0003). Não foi identificada nenhuma mutação no ZEB2 no quinto doente. Todas as mutações ocorreram de novo.

em 3 Doentes originalmente descritos por Mowat et al. (1998), Cacheux et al. (2001) identified mutations in the ZEB2 gene (see, e.g., 605802.0004).

Horn et al. (2004) relatou 2 doentes não relacionados com a síndrome de Mowat-Wilson diagnosticados com base nas características faciais; nenhum dos doentes tinha HSCR. Ambos foram encontrados para ter deleções no gene ZFHX1B, confirmando o diagnóstico. Ishihara et al. (2004) identified 5 novel nonsense and frameshift mutations in the ZFHX1B gene in patients with Mowat-Wilson syndrome and characterized the clinical features and molecular basis of a total of 27 cases with mutations or deletions in ZFHX1B. Duas características novas, a funda da artéria pulmonar e o septo vaginal, foram observadas em 2 doentes, 1 com uma mudança de regime e 1 com uma mutação sem sentido, respectivamente. Foram observados ataques repetidos de vómitos em 5 doentes; os autores sugeriram que os ataques estavam possivelmente relacionados com epilepsia, uma vez que eram controlados por anticonvulsivantes em 1 doente. Dois dos seus doentes com grandes deleções (10,42 Mb e 8,83 Mb) tiveram um atraso significativo no desenvolvimento psicomotor, e um deles também teve uma fenda palatina e doença cardíaca complicada, características que não foram previamente notificadas em doentes com síndrome de Mowat-Wilson. McGaughran et al. (2005) described a sister and brother with phenotypic Mowat-Wilson syndrome in which they identified a 1-bp deletion in the ZFHX1B gene (605802.0013). A mutação não foi encontrada no ADN derivado de linfócitos dos pais não afectados, sugerindo um mosaicismo germânico nos irmãos. McGaughran et al. (2005) afirmou que este foi o primeiro relatório de uma recorrência de SIB da síndrome de Mowat-Wilson.

Zweier et al. (2006) relataram 5-year-old boy com características faciais de Mowat-Wilson síndrome, mas que exibiu um excepcionalmente suave fenótipo e em quem eles identificaram heterozigose para uma emenda site mutação no ZFHX1B gene (605802.0014). O paciente tinha sobrancelhas medialmente flared largas, hipertelorismo, nariz pontiagudo e queixo, e orelhas proeminentes, levemente erguidas, mas o gestalt facial global foi menos impressionante do que a maioria dos pacientes com porcas. Seu desenvolvimento psicomotor foi muito melhor do que o esperado para os arcos clássicos; aos 4 anos ele falou em frases completas e tinha controle de esfíncter. Exceto para o aumento da disposição para convulsões no EEG e medidas do corpo no 3º percentil, ele não tinha outras anomalias frequentemente observada em CORTA como agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, cardiopatias congênitas, anomalias urogenitais, doença de Hirschsprung, ou prisão de ventre.

Heinritz et al. (2006) described a 2.5-year-old boy with a de novo heterozygous missense mutation in the ZFHX1B gene (605802.0015) who had the overall facial phenotype of Mowat-Wilson syndrome, but with cleft lip and palate and lacking the characteristic eyebrows. O paciente também tinha brachytelephalangy, que os autores afirmaram nunca ter sido descrito antes na síndrome de Mowat-Wilson.

Dastot-Le Moal et al. (2007) afirmou que mais de 110 mutações diferentes no gene ZEB2 tinham sido descritas. As mutações sem sentido representaram aproximadamente 41% das mutações pontuais conhecidas e foram localizadas principalmente em exon 8. Não foram observadas correlações genótipo-fenótipo óbvias.

de Pontual et al. (2006) genotipada o RET (164761) locus de 30 pacientes com Mowat-Wilson síndrome que foram conhecidos para ter mutações no ZFHX1B gene; não há diferenças significativas no SNP distribuição do nonsyndromic HSCR-predisponentes RET haplótipo (ATA) foram observadas entre a CORTA pacientes com e sem HSCR. De Pontual et al. (2006) concluiu que existem ambos casos RET-dependentes e RET-independentes HSCR e sugeriu que pelo menos mais um gene modificador deve ser envolvido.

A maioria dos ZEB2 mutações identificadas em pacientes com Mowat-Wilson síndrome de levar a haploinsufficiency através de terminação prematura ou grandes deleções do gene. Em 3 doentes não relacionados com uma forma ligeira de porcas, Ghoumid et al. (2013) identified 3 different heterozygous missense mutations in the ZEB2 gene (see, e.g., S1071P, 605802.0016 and H1045R, 605802.0017). Todas as 3 mutações ocorreram no domínio do aglomerado C-terminal de zinco. In vitro expressão funcional estudos mostraram que estes 3 proteínas mutantes perderam a capacidade de se ligar para o E-cadherin (CDH1; 192090) promotor e a reprimir a transcrição deste gene alvo, consistente com uma perda de função e sem uma dominante-efeito negativo. No entanto, estes mRNAs mutantes mostraram um resgate fenotípico significativo de embriões de peixes-Zebra nocaute morfolino: resgate completo com S1071P (84%) e resgate parcial com H1045R (55%), indicando que eles são alelos hipomórficos; mRNA tipo selvagem mostrou resgate de 81%. Os doentes apresentavam gestalt facial ligeira de porcas e deficiência intelectual moderada, mas sem microcefalia, defeitos cardíacos ou HSCR. O resgate embrionário variável correlacionou-se com a gravidade do fenótipo dos doentes.