Intrare OMIM – # 235730-sindromul MOWAT-WILSON; MOWS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul Mowat-Wilson (MOWS) este cauzat de mutația heterozigotă de novo în gena ZEB2 (605802) pe cromozomul 2q22.

sindromul Mowat-Wilson (MOWS) este o tulburare de dezvoltare complexă autosomală dominantă; persoanele cu mutații funcționale nule prezintă retard mental, dezvoltare motorie întârziată, epilepsie și un spectru larg de caracteristici clinic eterogene sugestive pentru neurocristopatii la nivel cefalic, cardiac și vagal. Sindromul Mowat-Wilson are multe caracteristici clinice în comun cu sindromul Goldberg-Shprintzen (609460), dar cele 2 tulburări sunt distincte genetic (Mowat și colab., 2003). Sindromul Goldberg-Shprintzen este cauzat de mutația genei KIFBP (609367) pe cromozomul 10Q.

Mowat și colab. (1998) a descris 6 copii fără legătură cu un fenotip facial distinctiv în asociere cu retard mental, microcefalie și statură scurtă. Patru dintre copii au prezentat boala Hirschsprung în perioada neonatală; un al cincilea copil a fost diagnosticat cu boala Hirschsprung după ani de constipație. Unul dintre cei 4 pacienți a avut o deleție interstițială a cromozomului 2 del(2)(q21q23). Toți pacienții descriși de Mowat și colab. (1998) au fost cazuri izolate, sugerând un sindrom de genă contiguă sau o tulburare genică unică dominantă care implică un locus pentru HSCR situat la 2q22-q23.

printre mai mult de 200 de cazuri de boală Hirschsprung, Wakamatsu și colab. (2001) a constatat că 5 pacienți au prezentat boala Hirschsprung asociată cu microcefalie, retard mental, epilepsie și trăsături faciale caracteristice. Acești 5 pacienți au fost toți cazuri izolate, iar 3 dintre ei au fost complicați de boli cardiace congenitale, inclusiv canalul arterial patentat și/sau defect septal ventricular. Toți pacienții au avut greutăți normale la naștere; microcefalie, hipertelorism, strabism convergent și punte nazală largă au fost observate în toate cazurile, cu trăsături faciale similare cu cele raportate anterior de Mowat și colab. (1998). Nu au fost observate surditate, defecte de pigmentare, colobom iris, ptoză și palat despicat. Pacientul 1 a avut, de asemenea, o translocație t(2;13)(q22;q22).

Yamada și colab. (2001) a demonstrat că boala Hirschsprung a fost absentă la 6 pacienți cu mutații ale genei ZFHX1B care altfel aveau caracteristici similare cu pacienții raportați anterior cu mutație pozitivă (vezi, de ex., 605802.0002). Toate mutațiile au fost de novo și au apărut în 1 alelă. Spectrul larg de caracteristici a sugerat neurocristopatii la nivelurile cefalice, cardiace și vagale.

Yoneda și colab. (2002) a raportat o femeie de 48 de ani, născută din părinți neconsanguini, care a avut întârziere mintală cu debut infantil târziu și a dezvoltat megacolon la vârsta adultă. Deși pacientul nu a prezentat caracteristici clinice tipice ale bolii Hirschsprung-sindromul retardului mental, o deleție identificată în exonul 3 al genei ZFHX1B (605802.0011). S-a remarcat că are retard mental în copilărie, dar a primit o educație completă în școala elementară. Uneori a avut constipație, dar nu a necesitat medicamente până la vârsta de 48 de ani, când a prezentat constipație severă și s-a constatat că are megacolon. Acest pacient a părut astfel să reprezinte o etapă intermediară între boala Hirschsprung completă-sindromul retardului mental și boala Hirschsprung-sindromul retardului mental fără boala Hirschsprung.

Amiel și colab. (2001) au găsit ștergeri ZFHX1B pe scară largă sau mutații trunchiate la 8 din 19 pacienți cu boală Hirschsprung și retard mental. Ei au descoperit caracteristici frecvente, cum ar fi hipospadias și ageneză a corpului calos. Unul dintre pacienții cu mutație de deleție a fost raportat anterior de Tanaka și colab. (1993) pentru a avea sindromul Goldberg-Shprintzen. Amiel și colab. (2001) a declarat că alți 2 pacienți au raportat că au sindromul Goldberg-Shprintzen (Hurst și colab., 1988, pacientul 3; Ohnuma și colab., 1997) cel mai probabil a avut sindromul Mowat-Wilson.

Ohnuma și colab. (1997) a descris un băiat japonez care a fost remarcat în perioada neonatală ca având hipotonie și supt slab. Colostomia de urgență a fost efectuată la vârsta de 6 zile din cauza constipației severe, distensiei abdominale și megacolonului congenital. Rezultatele histologice ale unei biopsii rectale au arătat aganglionoză a plexului submucosal și au confirmat boala Hirschsprung cu segment scurt. Pacientul a fost trimis la vârsta de 15 luni din cauza epilepsiei. Avea părul scalpului rar, fruntea înclinată, sprâncenele rare, telecantul, puntea nazală largă, urechile mari și bărbia ascuțită, defect septal ventricular, hipospadias cu scrot bifid, sindactilie cutanată între al doilea și al treilea deget și picioarele cu fundul rocker. Un CT cerebral a evidențiat sulci proeminenți și dilatarea ventriculilor, indicând atrofia creierului sau hipoplazia. RMN-ul cerebral a arătat pierderea volumului parenchimat, în special a materiei albe, a corpului calos subțire și hipoplazic cu tribună, gen și configurație absentă. Comisura anterioară a fost absentă.

Zweier și colab. (2002) a analizat gena ZFHX1B la 5 pacienți, dintre care 3 aveau sindromul bolii Hirschsprung, 2 cu și 1 fără fenotipul facial descris de Mowat și colab. (1998) și dintre care 2 aveau gestalt facial distinct fără boala Hirschsprung. Zweier și colab. (2002) a exclus deleții mari la toți cei 5 pacienți și a constatat mutații trunchiate ZFHX1B (605802.0007-605802.0010) la toți cei 4 pacienți cu fenotipul facial caracteristic, dar nu la pacientul cu boala Hirschsprung sindromică fără aspectul facial distinct. Zweier și colab. (2002) a sugerat numirea entității clinice a acestui aspect facial distinct, retard mental și MCAS variabil sindromul ‘Mowat-Wilson.’

Wilson și colab. (2003) au prezentat date clinice și analize de mutații de la o serie de 23 de pacienți cu boala Hirschsprung-sindromul retardului mental, dintre care 21 au dovedit mutații sau ștergeri ZFHX1B și 15 au fost nepublicate anterior. Doi pacienți cu caracteristicile tipice (1 cu și 1 fără HSCR) nu au avut anomalii detectabile ale ZFHX1B. Wilson și colab. (2003) a subliniat că acest sindrom poate fi recunoscut de fenotipul facial în absența HSCR sau a altor anomalii congenitale și că trebuie luat în considerare în diagnosticul diferențial al dismorfismului cu retard mental sever și prezența sau absența epilepsiei. Au furnizat numeroase fotografii care ilustrează modificările dismorfismului facial odată cu vârsta. Copiii mici tind să aibă o expresie zâmbitoare cu gura deschisă, cu o față înălțată. Sprâncenele sunt orizontale și în formă de pană (medial largi) și separate pe scară largă. În copilăria ulterioară, vârful nazal se prelungește și se deprimă, depășind filtrul. Jumătatea superioară a profilului nazal devine convexă, având tendința de a produce un profil acvilin. Bărbia se prelungește și se dezvoltă prognatismul.

Zweier și colab. (2003) a declarat că, în plus față de retardul mental sever, gestaltul facial recunoscut, microcefalia pre – sau postnatală și întârzierea creșterii postnatale, caracteristicile sindromului Mowat-Wilson includ convulsii (82%) și malformații precum HSCR (67,6%), defecte cardiace congenitale (47%) și ageneza corpusului calos (35%). Deoarece HSCR apare doar la aproximativ două treimi dintre pacienții cu sindrom Mowat-Wilson, iar pacienții cu și fără HSCR pot fi recunoscuți prin alte caracteristici, în special gestalt facial distinct, Zweier și colab. (2003) a susținut sindromul Mowat-Wilson ca o denumire mai adecvată. Dimensiunile de ștergere și punctele de întrerupere la acești pacienți variază foarte mult de la 300 kb la cel puțin 11 Mb, excluzând astfel un adevărat sindrom de microdeletie. Originea parentală a fost determinată la 4 pacienți și a fost paternă în total. Pacienții cu deleții au fost foarte asemănători cu cei cu mutații trunchiate. Nu a existat nicio corelație între fenotip și dimensiunea deleției de până la 5 Mb; cu toate acestea, 1 pacient cu o deleție mai mare de aproximativ 11 Mb a avut convulsii timpurii cu un curs letal și hipoplazie a degetelor mari ca caracteristici suplimentare. Zweier și colab. (2003) a descris 4 pacienți cu sindrom Mowat-Wilson; în 2 diagnosticul a fost făcut din cauza HSCR și a caracteristicilor asociate, iar în celelalte 2 din cauza retardului mental asociat cu gestalt facial distinct în absența HSCR.

Adam și colab. (2006) a prezentat caracteristici clinice detaliate ale 12 pacienți cu sindrom Mowat-Wilson. Toate aveau o caracteristică facială caracteristică a unui vârf nazal proeminent, cu columella care se extindea sub ala nasi. Alte caracteristici faciale comune au inclus urechi cupate cu lobuli cărnoși, răsturnați, ochi adânci, hipertelorism, sprâncene evazate medial și largi și bărbie ascuțită. Adam și colab. (2006) a remarcat, de asemenea, că pacienții au avut malpoziționare a dinților și erupție dentară întârziată, otită medie recurentă, deficiență de creștere postnatală atât în înălțime, cât și în greutate, sfârcuri accesorii, degete lungi, conice, vorbire grav afectată sau absentă, comportament fericit și anomalii ale arterei pulmonare și ale valvei. Doar 6 din cei 12 pacienți au avut boala Hirschsprung, sugerând că nu este necesară pentru diagnostic.

Strunge și colab. (2007) a raportat o fată cu sindromul Mowat-Wilson, confirmată de analiza genetică, care a avut multiple anomalii cardiovasculare congenitale, inclusiv canalul arterial patentat, defect septal ventricular, coarctarea aortei și o praștie a arterei pulmonare. De asemenea, avea stenoză subglotică și stenoză traheală distală. Deși avea constipație, nu avea boala Hirschsprung, despre care autorii au remarcat că nu era necesară pentru diagnostic. Alte caracteristici clinice majore au inclus microcefalie, retard mental, tulburări de vorbire, epilepsie și fenotip facial caracteristic cu hipertelorism, fisuri palpebrale descendente, sprâncene largi, raritate laterală, vârf nazal proeminent, bărbie ascuțită, urechi cu lobuli răsturnați și un palat arcuit înalt.

Cecconi și colab. (2008) au raportat 2 surori cu sindrom Mowat-Wilson confirmate prin analize genetice. Ambele au prezentat ageneză a corpului calos la screening prenatal la aproximativ 20 de săptămâni de gestație. O fată avea caracteristici cardiace normale, în timp ce cealaltă avea o malformație cardiacă complexă cu coarctație aortică și stenoză valvulară, stenoză a valvei pulmonare și defecte septale multiple. Deoarece niciunul dintre părinți nu a fost afectat, autorii au postulat linia germinală mozaicism somatic.

Garavelli și colab. (2009) a studiat 19 pacienți italieni cu sindrom Mowat-Wilson, inclusiv 6 pacienți raportați anterior (Garavelli și colab., 2003; Cerruti Mainardi și colab., 2004; Silengo și colab., 2004; Zweier și colab., 2005), toți având gestaltul facial tipic. Garavelli și colab. (2009) a furnizat fotografii care demonstrează modificări ale feței caracteristice odată cu vârsta. La copiii mai mari, fața a apărut mai alungită, cu o maxilară proeminentă; sprâncenele au avut tendința de a deveni mai grele, largi și orizontale, de obicei subdivizate de o linie longitudinală mijlocie și un element de sparseness. Vârful nazal s-a prelungit și a devenit mai deprimat, iar columella a fost proeminentă, dând naștere la apariția unui filtru scurt, iar profilul nazal a devenit mai convex. La adolescenți și adulți, vârful nazal a depășit filtrul, fața a avut tendința de a se prelungi cu prognatism și s-ar putea observa o bărbie lungă, ascuțită sau în formă de daltă. Lobii urechii înălțați nu s-au schimbat prea mult în timp, cu excepția faptului că depresia centrală a devenit mai puțin remarcabilă. Garavelli și colab. (2009) a revizuit, de asemenea, constatările clinice publicate la pacienții cu MOWS cu mutații ZEB2.

Cordelli și colab. (2013) a efectuat un studiu retrospectiv al fenotipului convulsiv al 22 de pacienți italieni cu Mow confirmate genetic. Pacienții au avut vârste cuprinse între 2 și 22 de ani. Vârsta medie la debutul convulsiei a fost de 14,5 luni (interval, 1-108 luni) și toți pacienții au prezentat inițial o criză focală, adesea asociată cu febră, manifestată variabil ca hipomotor, versiv sau clonic focal. Acest tip a fost urmat de o prevalență ridicată a crizelor atipice de absență mai târziu în copilărie. Convulsiile focale au fost mai frecvente în timpul somnolenței sau somnului. La debutul crizelor, EEG a fost normal sau a prezentat doar o ușoară încetinire a activității de fond. Cu toate acestea, majoritatea pacienților au prezentat ulterior descărcări de vârfuri și valuri, predominant frontale, care au fost uneori continue în timpul somnului. Convulsiile au fost dificil de controlat cu medicamente; doar 9 pacienți au obținut remisie cu mai multe medicamente.

Bourchany și colab. (2015) au raportat 4 pacienți fără legătură cu sindromul Mowat-Wilson și mutații ale genei ZEB2 care au prezentat toate malformații oculare. Anomaliile oculare au inclus microftalmie, microcornee, graniță neregulată a pupilei, corectopie, atrofie focală a irisului, goniodisgeneză, iris și colobom retinian, atrofie sau absență a nervului optic, hipemă și tulburări de refracție profundă, uneori asociate cu viziune sever redusă. Toate malformațiile oculare au fost asimetrice și adesea unilaterale și au fost implicate toate segmentele oculare. Observând că anomaliile oculare au fost rareori raportate la MOW, autorii au studiat localizarea mutațiilor ZEB2 la 12 pacienți cu Mow cu malformații oculare, dar nu au discernut nicio corelație genotip/fenotip. Ei au remarcat, de asemenea, că sibii descriși de McGaughran și colab. (2005) a prezentat variabilitate intrafamilială, 1 sib având un nerv optic aplastic cu colobom corioretinal central al ochiului stâng, iar celălalt sib fără malformații oculare.

caracteristici neuropsihologice

Evans și colab. (2012) a evaluat comportamentul a 61 de pacienți MOWS folosind o listă de verificare completată de părinți sau îngrijitori. Datele au fost comparate cu cele de la 122 de persoane cu dizabilități intelectuale (ID) din alte cauze. Pacienții cu Mow au avut tendința de a avea comportamente orale semnificativ crescute, cum ar fi mestecarea sau consumul de produse nealimentare și măcinarea dinților, rata crescută a comportamentelor repetitive, subreactivitatea la durere și starea de spirit fericită sau entuziasmată în comparație cu cei cu alte cauze ID. Pacienții cu Mow au fost semnificativ mai puțin susceptibili să apară deprimați, să plângă ușor, să nu arate afecțiune sau să rămână singuri în comparație cu cei cu alte cauze ID. Fenotipul comportamental general MOWS a fost sugestiv pentru un efect fericit și un comportament sociabil. Cu toate acestea, cei cu Mow au prezentat niveluri similare de probleme comportamentale ca și cei cu ID din alte cauze, peste 30% prezentând niveluri semnificative clinic de tulburări comportamentale sau emoționale, cum ar fi comportamentul perturbator, tulburările de comunicare și anxietatea. Nu a fost posibil să se stabilească nivelurile IQ.

neuroimagistică

Garavelli și colab. (2017) au analizat RMN-urile creierului a 54 de pacienți Mowat-Wilson cu un defect ZEB2 dovedit, le-au comparat cu caracteristicile identificate într-o revizuire amănunțită a cazurilor publicate și au evaluat corelațiile genotip-fenotip. Nouăzeci și șase la sută dintre pacienți au avut rezultate anormale ale RMN. Cele mai frecvente caracteristici au fost anomalii ale corpului calos (79,6% din cazuri), anomalii ale hipocampului (77,8%), mărirea ventriculilor cerebrali (68,5%) și anomalii ale materiei albe (reducerea grosimii 40,7%, modificări localizate ale semnalului 22,2%). Alte constatări consistente au fost ganglionii bazali mari și malformațiile corticale și cerebeloase. Cele mai multe caracteristici au fost subreprezentate în literatură. Revizuirea literaturii a inclus 56 de cazuri în care RMN a fost efectuat și evaluat în detaliu.

majoritatea pacienților cu sindrom Mowat-Wilson au mutații heterozigote de novo în gena ZEB2 (rezumat de Ghoumid și colab., 2013). Cu toate acestea, au fost raportate SIB-uri rare afectate, sugerând mozaicismul somatic germinal la 1 dintre părinți (McGaughran și colab., 2005; Cecconi și colab., 2008).

Cecconi și colab. (2008) au raportat 2 surori cu sindrom Mowat-Wilson confirmate prin analize genetice. Deoarece niciunul dintre părinți nu a fost afectat, autorii au postulat linia germinală mozaicism somatic. Inclusiv rapoartele anterioare, Cecconi și colab. (2008) a estimat că rata de recurență a sindromului Mowat-Wilson ar putea fi de până la 2,3% (4 din 175; interval, 0,6-5,7%).

prevalența sindromului Mowat-Wilson este estimată la 1 la 50.000-70.000 de nașteri vii (rezumat de Ghoumid și colab., 2013).

Engenheiro și colab. (2008) au raportat 2 pacienți fără legătură cu sindromul Mowat-Wilson asociat cu anomalii citogenetice care au dus la întreruperea genei ZEB2. Un pacient a avut o deleție interstițială de 0,6 Mb la cromozomul 2q22, incluzând întreaga genă ZEB2 care a fost detectată prin hibridizare genomică comparativă (CGH) la vârsta de 13 ani după ce analiza citogenetică convențională a raportat un cariotip normal. Celălalt pacient a avut o rearanjare cromozomială echilibrată complexă, t (2;12;18) (q22.3; 12q22; q21.33), detectat de citogenetică la începutul copilăriei. Punctul de întrerupere 2q22 s-a dovedit ulterior a fi în intronul 2 al genei ZEB2 când pacientul avea aproximativ 19 ani. Celelalte puncte de întrerupere la acest pacient nu au fost cunoscute pentru a perturba orice gene. Engenheiro și colab. (2008) a remarcat că ambii pacienți au fost diagnosticați corect cu sindromul Mowat-Wilson numai după ce constatările citogenetice inițiale au fost investigate în continuare, sugerând că sindromul poate fi subdiagnosticat.

la 4 din 5 pacienți cu boală Hirschsprung asociată cu microcefalie, retard mental, epilepsie și trăsături faciale caracteristice ale sindromului Mowat-Wilson, Wakamatsu și colab. (2001) au identificat modificări patogene în gena ZEB2, incluzând 1 deleție și 3 mutații (vezi, de exemplu, 605802.0001-606802.0003). Nu a fost identificată nicio mutație în ZEB2 la al cincilea pacient. Toate mutațiile au avut loc de novo.

la 3 pacienți descriși inițial de Mowat și colab. (1998), Cacheux și colab. (2001) au identificat mutații în gena ZEB2 (vezi, de exemplu, 605802.0004).

Horn și colab. (2004) au raportat 2 pacienți fără legătură cu sindromul Mowat-Wilson diagnosticați pe baza trăsăturilor faciale caracteristice; niciunul dintre pacienți nu a avut HSCR. Ambele s-au dovedit a avea ștergeri în gena ZFHX1B, confirmând diagnosticul.

Ishihara și colab. (2004) a identificat 5 noi mutații nonsens și frameshift în gena ZFHX1B la pacienții cu sindrom Mowat-Wilson și a caracterizat caracteristicile clinice și baza moleculară a unui total de 27 de cazuri cu mutații sau ștergeri în ZFHX1B. Două caracteristici noi, slingul arterei pulmonare și septul vaginal, au fost observate la 2 pacienți, 1 cu un frameshift și, respectiv, 1 cu o mutație nonsens. Au fost observate atacuri repetate de vărsături la 5 pacienți; autorii au sugerat că atacurile au fost posibil legate de epilepsie, deoarece au fost controlate de anticonvulsivante la 1 pacient. Doi dintre pacienții lor cu deleții mari (10,42 Mb și 8,83 Mb) au întârziat semnificativ dezvoltarea psihomotorie, iar 1 dintre ei au avut, de asemenea, un palat despicat și o boală cardiacă complicată, caracteristici care nu au fost raportate anterior la pacienții cu sindrom Mowat-Wilson.

McGaughran și colab. (2005) au descris o soră și un frate cu sindrom fenotipic Mowat-Wilson în care au identificat o deleție 1-bp în gena ZFHX1B (605802.0013). Mutația nu a fost găsită în ADN-ul derivat de limfocite al părinților neafectați, sugerând mozaicismul liniei germinale în sibs. McGaughran și colab. (2005) a declarat că acesta a fost primul raport al unei recurențe sib a sindromului Mowat-Wilson.

Zweier și colab. (2006) a raportat un băiat de 5 ani cu trăsături faciale ale sindromului Mowat-Wilson, dar care a prezentat un fenotip neobișnuit de ușor și la care au identificat heterozigozitatea pentru o mutație a locului de îmbinare în gena ZFHX1B (605802.0014). Pacientul avea sprâncene largi, hiperteleism, nas și bărbie ascuțite și lobi proeminenți, ușor înălțați, dar gestaltul facial general a fost mai puțin izbitor decât cel al majorității pacienților cu MOWS. Dezvoltarea sa psihomotorie a fost mult mai bună decât se aștepta pentru COSIRILE clasice; până la vârsta de 4 ani a vorbit în propoziții complete și a avut controlul sfincterului. Cu excepția dispoziției crescute la convulsii pe EEG și măsurători corporale la centila a 3-a, el nu a avut alte anomalii observate frecvent la MOW, cum ar fi ageneza sau hipoplazia corpului calos, defecte cardiace congenitale, anomalii urogenitale, boala Hirschsprung sau constipație.

Heinritz și colab. (2006) a descris un băiat de 2,5 ani cu o mutație heterozigotă de novo în gena ZFHX1B (605802.0015) care avea fenotipul facial general al sindromului Mowat-Wilson, dar cu buza și Palatul despicat și lipsit de sprâncenele caracteristice. Pacientul a avut, de asemenea, brachytelephalangy, care autorii au declarat nu a fost descris înainte în sindromul Mowat-Wilson.

Dastot-le Moal și colab. (2007) a declarat că au fost descrise mai mult de 110 mutații diferite în gena ZEB2. Mutațiile nonsens au reprezentat aproximativ 41% din mutațiile punctuale cunoscute și au fost localizate în principal în exonul 8. Nu s-au observat corelații genotip-fenotip evidente.

de Pontual și colab. (2006) a genotipat locusul RET (164761) la 30 de pacienți cu sindrom Mowat-Wilson despre care se știa că au mutații în gena ZFHX1B; nu s-au observat diferențe semnificative în distribuția SNP a haplotipului ret predispozant pentru hscr nesindromic (ATA) între pacienții cu MOWS cu și fără HSCR. De Pontual și colab. (2006) a concluzionat că există atât cazuri HSCR dependente de RET, cât și independente de RET și a sugerat că trebuie implicată cel puțin 1 genă modificatoare.

majoritatea mutațiilor ZEB2 identificate la pacienții cu sindrom Mowat-Wilson duc la haploinsuficiență prin întreruperea prematură sau ștergerea genelor mari. La 3 pacienți fără legătură cu o formă ușoară de MOW, Ghoumid și colab. (2013) au identificat 3 mutații diferite heterozigote missense în gena ZEB2 (vezi, de exemplu, S1071P, 605802.0016 și H1045R, 605802.0017). Toate cele 3 mutații au apărut în domeniul C-terminal al clusterului degetului de zinc conservat. Studiile de Expresie funcțională in vitro au arătat că aceste 3 proteine mutante au pierdut capacitatea de a se lega de promotorul e-cadherin (CDH1; 192090) și de a reprima transcripția acestei gene țintă, în concordanță cu o pierdere a funcției și fără un efect dominant-negativ. Cu toate acestea, aceste ARNm mutante au arătat o salvare fenotipică semnificativă a embrionilor morfolino knockout zebrafish: salvare completă cu s1071p (84%) și salvare parțială cu H1045R (55%), indicând faptul că sunt alele hipomorfe; ARNm de tip sălbatic a arătat 81% salvare. Pacienții au avut gestalt facial ușor de MOW și dizabilități intelectuale moderate, dar fără microcefalie, defecte cardiace sau HSCR. Variabila salvare embrionară s-a corelat cu severitatea fenotipului pacienților.