Gene MLH1: Síndrome de Lynch

Mutações no gene MLH1 causar síndrome de Lynch.

síndrome de Lynch associado ao MLH1:

homens e mulheres com uma mutação no MLH1 têm um risco ao longo da vida de 52-82% (até aos 70 anos) para desenvolver cancro do cólon ou do recto. Além disso, esta síndrome está associada a um risco de 30% de um segundo cancro do cólon ou rectal aparecer nos 10 anos seguintes ao primeiro cancro do cólon. É importante notar que o risco de cancro colorectal permanece mais elevado após os 70 anos de idade.

as mulheres têm também um risco ao longo da vida de 25-60% para o cancro do endométrio e de 4-13% para o cancro do ovário (até aos 70 anos de idade).

as pessoas com síndrome de Lynch também têm um risco aumentado para outros cancros que incluem cancro do estômago, tracto urinário, ovários, intestino delgado, pâncreas ou bílis, glândulas sudoríparas e cérebro.

indivíduos com síndrome de Lynch também tendem a ter mais pólipos pré-cancerosos do cólon que crescem mais rápido do que indivíduos sem síndrome de Lynch. Por esta razão, qualquer pessoa com Lynch deve ter colonoscopias freqüentes, mesmo que eles tenham várias colonoscopias claras em uma linha.

foram encontradas várias centenas de mutações no gene MLH1 que predispõe os portadores a cancro colorectal, endometrial e outros cancros associados à síndrome de Lynch. Estas mutações podem fazer com que o gene MLH1 deixe de produzir a proteína normal e produza a proteína errada ou nenhuma proteína. Quando a proteína MLH1 está ausente ou é ineficaz, o número de erros que não são corrigidos durante a divisão celular aumenta substancialmente. Se as células continuarem a se dividir, os erros se acumulam no DNA e as células tornam-se incapazes de funcionar corretamente e podem formar um tumor no cólon, endométrio ou outra parte do corpo.

mutações no gene MLH1 são herdadas em um padrão autossômico dominante, o que significa que cada parente de primeiro grau, como irmão ou criança, tem uma chance de 50% de ter herdado esta mutação, e testes genéticos é recomendado para parentes adultos.

mutações no MLH1, quando herdadas de ambos os pais, causam deficiência Constitucional de reparo de inadequação (CMMRD), uma condição que geralmente se apresenta na infância e está associada com um alto risco de câncer. Se ambos os parceiros tiverem uma mutação MLH1, cada criança tem uma probabilidade de 25% de herdar ambas as mutações, o que causa CMMRD. Por esta razão, qualquer pessoa com uma mutação do MLH1 que possa estar a ter filhos deve fazer um teste ao seu parceiro para ver se ele ou ela também carrega uma mutação do MLH1.Para saber mais sobre a síndrome de Lynch, visite o nosso grupo de síndrome de Lynch.http://kintalk.org/group/lynch-syndrome-2

Aarnio et al. “Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes.”International Journal of Cancer. 1999; 12;81(2):214-8)
Dowty et al. “Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers.”Mutação Humana. 2013; 34(3):490-7
Hampel et al. “Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset.” Gastrenterologia. 2005; 129(2):415-21
Vasen et al. “Os portadores de mutações MSH2 estão em maior risco de câncer do que os portadores de mutações MLH1: um estudo de famílias hereditárias de câncer colorectal não-polipose.”Journal of Clinical Oncology. 2001; 19(20):4074-80
Watson et al. “The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome.”International Journal of Cancer. 2008; 123(2):444-9
NCCCN. A rede nacional inclui linhas de orientação para o rastreio do cancro colorectal. Disponivel. Cadastro. 2016

um resumo do rastreio baseado nas orientações da NCCN:

Cólon e Reto (Colorretais):	CHEIO de Colonoscopia aos 20 anos de idade-25y ou 2-5y antes da primeira câncer de cólon se é diagnosticado antes da idade 25y e repetir a cada 1-2y.
Estômago/GI Superior	EGD (para ser feito no momento da colonoscopia), dependendo do centro de atendimento. Indivíduos seleccionados com antecedentes familiares de cancro do intestino delgado gástrico, duodenal ou mais distal podem ter um risco aumentado e podem beneficiar com o rastreio. os indivíduos de ascendência asiática podem ter um risco aumentado de cancro do estômago e podem beneficiar do rastreio. se a triagem for feita, considere a endoscopia superior com a visualização do duodeno e o tempo de colonoscopia a cada 3-5 anos a partir dos 40 anos de idade. Considere os testes de H. pylori e o tratamento se forem detectados.
útero (endométrio)	Discuss limitations of endometrial cancer surveillance. Conheça os sinais e sintomas como hemorragia vaginal anormal. histerectomia redutora do risco e salpingo-ooforectomia (RRSO) são opções quando a gravidez está completa ou não desejada, idealmente aos 40 anos de idade. Siga o protocolo RRSO de alto risco para cirurgia e patologia.
ovário	Discuss limitations of ovarian cancer surveillance. Os sintomas do cancro do ovário incluem inchaço abdominal persistente (>2 semanas), alterações nos hábitos intestinais, micção frequente ou saciedade precoce. histerectomia redutora do risco e salpingo-ooforectomia (RRSO) são opções quando a gravidez está completa ou não desejada, idealmente aos 40 anos de idade. Siga o protocolo RRSO de alto risco para cirurgia e patologia.
Bexiga e Ureter	Se existe uma história familiar da bexiga e/ou uretra câncer, oferta de vigilância com citologia de urina e exame de urina (micro) a cada ano a partir dos 30 anos, incluindo a discussão sobre os benefícios e limitações. A cistoscopia de rotina não é indicada, se os resultados destes testes forem normais.
sistema nervoso Central	considere a eaminação física/neurológica anual a partir de 25-30. Não foram feitas outras recomendações.
pancreático	dependente do centro de cuidados. Sem directrizes ou protocolos nacionais. Os doentes podem considerar ensaios clínicos e estudos de investigação para o rastreio do cancro pancreático.
mama e próstata	Não aumento de risco suficiente para recomendar um rastreio adicional neste momento.

a aspirina pode diminuir o risco, mas a dose óptima e a duração são incertas. Fale com o gastroenterologista para discussão de riscos e benefícios pessoais.

contraceptivos orais reduzem o risco de cancro do ovário em 50% quando tomados durante 3-5 anos e também diminuem o risco de cancro do endométrio. O sistema intra-uterino de Depo-medroxiprogesterona (depo Provera) e Levonorgestrol (Mirena) pode também ser utilizado para a redução do risco de cancro do endométrio.

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